Улучшает ли силденафил дисфункцию эндотелия при ревматоидном артрите?
20 июля 2021 г. обновлено: Kimberly Liang
Целью данного исследования является определение того, улучшает ли силденафил параметры сосудистой функции и маркеры крови, участвующие в развитии заболеваний сердца у больных ревматоидным артритом.
Обзор исследования
Статус
Прекращено
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Ревматоидный артрит (РА) связан с двукратным увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что не объясняется только традиционными сердечно-сосудистыми (СС) факторами риска; этот риск, вероятно, частично связан с системным воспалением. Действительно, считается, что сам по себе РА связан с сердечно-сосудистым риском, эквивалентным сахарному диабету (СД). Однако, в отличие от СД, оптимальные стратегии ведения сердечно-сосудистых заболеваний при РА отсутствуют. Несмотря на улучшенную противовоспалительную терапию РА, разрыв в смертности при РА по сравнению с общей популяцией все еще увеличивается, отчасти из-за неоптимальной первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при РА. На сегодняшний день не было опубликовано контролируемых интервенционных исследований для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при РА, несмотря на эту явно неотложную неудовлетворенную потребность.
Одной из ранних стадий атерогенеза является эндотелиальная дисфункция, и препараты, направленные на ее улучшение, являются многообещающими новыми стратегиями профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Фундаментальной особенностью эндотелиальной дисфункции является нарушение биодоступности оксида азота (NO). Силденафил улучшает функцию эндотелия за счет усиления передачи сигналов NO за счет ингибирования фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ5). Ингибиторы ФДЭ-5 улучшают функцию эндотелия при легочной гипертензии и СД, безопасны и хорошо переносятся пациентами с эректильной дисфункцией и другими сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, ингибиторы ФДЭ обладают иммуномодулирующими свойствами, которые можно использовать для лечения аутоиммунных состояний, таких как РА. Основная гипотеза исследователей заключается в том, что силденафил является уникальным средством, направленным на эндотелиальную дисфункцию, в качестве новой дополнительной стратегии профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и иммуномодулирующего средства при РА. В частности, их цель состоит в том, чтобы определить, улучшает ли применение силденафила при РА эндотелиальную дисфункцию и биомаркеры атеросклероза.
Предлагаемое исследование представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование II фазы с участием 60 пациентов с РА, не имеющих известных сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, но по крайней мере с одним традиционным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, при стабильных исходных дозах препаратов против РА; рандомизировали 1:1 для приема либо силденафила 50 мг, либо плацебо перорально один раз в день в течение 3 месяцев с 2-недельным вымыванием перед переходной фазой в течение еще 3 месяцев. Сосудистые исследования, подтвержденные для оценки эндотелиальной дисфункции, и лабораторные исследования для выбранных биомаркеров атеросклероза будут проводиться в начале исследования, через 3 месяца до и после вымывания и через 6 месяцев. Нежелательные явления будут собираться для оценки безопасности. Конкретные цели:
- Определить, приводит ли применение силденафила при РА к улучшению показателей сосудистой функции; и подтвердить его профиль безопасности.
- Определить, связано ли применение силденафила при РА с улучшением биомаркеров атеросклероза.
Результаты этого исследования послужат предварительными данными для будущих более крупных испытаний, оценивающих силденафил как стратегию профилактики сердечно-сосудистых заболеваний за счет уменьшения эндотелиальной дисфункции при РА. Это предоставит необходимые данные о потенциальных преимуществах силденафила для иммуномодуляции и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в этой группе высокого риска.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
25
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15213
- University of Pittsburgh
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Соответствует критериям классификации Американского колледжа ревматологии (ACR) 2010 года для диагностики РА
- Возраст 18 лет и старше
- История сердечно-сосудистых заболеваний неизвестна (см. Критерии исключения)
- По крайней мере один традиционный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (то есть пожилой возраст [мужчины ≥45 лет, женщины ≥55 лет], ожирение [определяется как индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2], курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, семейный анамнез недоношенных [определяется как диагностированный при
- При стабильных исходных дозах препаратов против ревматоидного артрита, определяемых как отсутствие изменений в дозах в течение последних 4 недель и отсутствие ожидаемых изменений в течение следующих 6 месяцев.
- Не более 10 мг преднизолона или его эквивалента в день в течение последних 4 недель
- Длительность заболевания РА (от появления симптомов) более 6 мес.
- Наличие клинического индекса активности заболевания (CDAI) > 2,8, но ≤ 22 (т. е. низкая или умеренная активность заболевания) в течение 30 дней после включения в исследование
Критерий исключения:
- В возрасте
- Беременные женщины
- Известный личный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний (клинические диагнозы инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, заболевания периферических артерий, чрескожного коронарного вмешательства или операции коронарного шунтирования)
- Использование высоких доз статинов (например, аторвастатин 40–80 мг/сут или розувастатин 20–40 мг/сут) в настоящее время или в течение последних 3 месяцев, а также любые изменения доз статинов или лекарств от артериального давления, которые могут повлиять на функцию эндотелия (т. , ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [АПФ] или блокаторы рецепторов ангиотензина [БРА]) в течение последних 3 месяцев. Если вы принимаете статины, ингибиторы АПФ или БРА, в течение следующих 6 месяцев не следует ожидать изменения дозы.
- Лица с внутрисердечными и внутрилегочными шунтами, нестабильными сердечно-легочными состояниями или лица, получающие постоянную оксигенотерапию.
- Лица, принимающие доноры оксида азота, органические нитриты и нитраты, такие как тринитрат глицерина (нитроглицерин), нитропруссид натрия, амилнитрит («попперс»)
- Тяжелая печеночная недостаточность (функциональные пробы печени более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы) в течение последних 4 недель
- Тяжелое нарушение функции почек (креатинин сыворотки ≥1,5 мг/дл) в течение последних 4 недель
- Гипотензия (определяемая как артериальное давление [АД]
- Наследственные дегенеративные заболевания сетчатки (включая генетические нарушения фосфодиэстераз сетчатки)
- Лица, уже принимающие (или принимавшие в течение 3 месяцев) силденафил или другие ингибиторы ФДЭ (например, тадалафил, варденафил)
- Лица, не способные дать добровольное письменное информированное согласие
- Тяжелая артериальная гипертензия (АД >170/110)
- Лица с ВИЧ/СПИДом
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Исходный силденафил
Силденафил 50 мг перорально один раз в день в течение первых 3 месяцев, затем после 2-недельного вымывания, плацебо перорально один раз в день в течение 3 месяцев
|
Силденафил 50 мг 1 раз в сутки
Другие имена:
Плацебо один раз в день того же размера, формы, цвета и текстуры, что и силденафил в таблетке 50 мг.
|
|
Плацебо Компаратор: Первоначальное плацебо
Плацебо перорально один раз в день в течение первых 3 месяцев, затем после 2-недельного вымывания силденафил 50 мг перорально один раз в день в течение 3 месяцев
|
Силденафил 50 мг 1 раз в сутки
Другие имена:
Плацебо один раз в день того же размера, формы, цвета и текстуры, что и силденафил в таблетке 50 мг.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем дилатации, опосредованной потоком плечевой артерии (FMD) без нитроглицерина через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Методы оценки эндотелиальной функции с помощью ящура будут выполняться в соответствии с рекомендациями.
Используя дуплексное ультразвуковое исследование с линейным датчиком высокого разрешения, будет рассчитана разница между максимальным диаметром плечевой артерии (ПБА) после окклюзии и исходным диаметром, выраженная в процентах (%ПДР).
Как правило, значения %BAD ниже 5-7% представляют эндотелиальную дисфункцию, которая связана с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, будущими сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью.
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем тонуса периферических артерий (PAT) LnRHI через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
PAT, измеренный устройством EndoPAT 2000, представляет собой неинвазивный метод оценки функции эндотелия.
Это стандартизированный, быстрый и простой в применении метод, который, как было установлено, коррелирует с многочисленными традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и поддается лечению.
PAT является валидированной альтернативой ящуру плечевой артерии при оценке функции эндотелия и менее зависит от оператора, чем ящур.
FMD напрямую измеряет дилатационную способность крупных артерий, тогда как PAT измеряет гиперемию реакции кровотока, которая связана с эндотелиальной функцией мелких артерий микроциркуляции.
PAT измеряет эндотелий-опосредованные изменения сосудистого тонуса с помощью биосенсоров, размещенных на кончиках пальцев.
Полуавтоматически вычисляемый результат (индекс реактивной гиперемии) является показателем эндотелиальной функции.
LnRHI представляет собой индекс реактивной гиперемии после естественного логарифмического преобразования с согласованным пороговым значением: нормальный: LnRHI > 0,51 и ненормальный: LnRHI
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем вчСРБ через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Высокочувствительный СРБ (вчСРБ), измеренный с использованием стандартных клинических лабораторных протоколов
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
|
Изменение СОЭ по сравнению с исходным уровнем через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Скорость оседания эритроцитов (СОЭ), измеренная с использованием стандартных клинико-лабораторных протоколов
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем количества участников с обнаруживаемым IL-6 через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Интерлейкин (IL)-6, измеренный с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (пг/мл).
Так как очень немногие пациенты имели обнаруживаемые уровни IL-6, показатель исхода указывает количество участников с обнаруживаемым уровнем IL-6, а не средние уровни.
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
|
Изменение RF по сравнению с исходным уровнем через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Ревматоидный фактор (РФ) измеряется с использованием стандартных клинических лабораторных протоколов.
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем в CCP через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (ЦЦП), измеренные с использованием стандартных клинических лабораторных протоколов.
Обратите внимание, что универсальной единицей измерения для CCP являются «Единицы».
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
|
Изменение E-селектина по сравнению с исходным уровнем через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Молекула адгезии лейкоцитов E-селектин, измеренная с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA)
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем в ICAM-1 через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Молекула межклеточной адгезии (ICAM)-1, измеренная с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA)
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем в VCAM-1 через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Молекула адгезии сосудистых клеток (VCAM)-1, измеренная с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA)
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем CD40L через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Лиганд CD40 (CD40L), измеренный с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA)
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем в MMP-9 через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Матриксная металлопротеиназа-9 (ММР-9), измеренная с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA)
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
|
Изменение MPO по сравнению с исходным уровнем через 3 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
Миелопероксидаза (МПО), измеренная с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA)
|
Исходный уровень и через 3 месяца приема исследуемого препарата (т. е. либо через 3 месяца до вымывания, либо через 6 месяцев, в зависимости от назначения группы)
|
|
Серьезные нежелательные явления (СНЯ)
Временное ограничение: 6 месяцев и 2 недели после исходного визита
|
СНЯ включают смерть, госпитализацию или длительную госпитализацию, угрозу жизни, стойкую или серьезную инвалидность, врожденный дефект/врожденную аномалию или значимое с медицинской точки зрения событие.
|
6 месяцев и 2 недели после исходного визита
|
|
Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением
Временное ограничение: 6 месяцев и 2 недели после исходного визита
|
НЯ, связанные с лечением силденафилом, могут включать, среди прочего, головную боль, приливы, расстройство желудка или нарушение зрения.
|
6 месяцев и 2 недели после исходного визита
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Kimberly P Liang, MD, University of Pittsburgh
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
1 апреля 2017 г.
Первичное завершение (Действительный)
4 июня 2020 г.
Завершение исследования (Действительный)
31 декабря 2020 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
8 июля 2016 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
16 сентября 2016 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
21 сентября 2016 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
13 августа 2021 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
20 июля 2021 г.
Последняя проверка
1 июля 2021 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Сосудистые заболевания
- Заболевания иммунной системы
- Артериосклероз
- Артериальные окклюзионные заболевания
- Аутоиммунные заболевания
- Заболевания суставов
- Заболевания опорно-двигательного аппарата
- Ревматические заболевания
- Заболевания соединительной ткани
- Артрит
- Артрит, Ревматоидный
- Атеросклероз
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Сосудорасширяющие агенты
- Урологические агенты
- Ингибиторы ферментов
- Ингибиторы фосфодиэстеразы
- Ингибиторы фосфодиэстеразы 5
- Силденафил цитрат
Другие идентификационные номера исследования
- PRO14120209
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Да
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .