L'étude KHENERGY (KHENERGY)

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes âgés de 18 ans ou plus au moment du dépistage
2. Capacité et volonté de signer le formulaire de consentement éclairé avant les évaluations de dépistage.
3. Mutation confirmée de l'ADN mitochondrial tRNALeu(UUR) m.3243A>G
4. Niveau d'hétéroplasmie mesuré dans l'urine ≥ 20 %.
5. Indice de masse corporelle (IMC) 18,0-30,0 kg/m2 (extrêmes inclus) au criblage
6. Preuve clinique de maladie mitochondriale, score NMDAS positif (y compris, mais sans s'y limiter, les types MELAS, MIDD et mixtes). Les patients CPEO présentant des signes limités à l'œil uniquement ne sont pas considérés comme éligibles.
7. Santé physique et mentale appropriée à la maladie, établie par les antécédents médicaux, l'examen physique, l'électrocardiogramme (ECG) et l'enregistrement des signes vitaux, ainsi que les résultats des tests biochimiques, hématologiques et d'analyse d'urine dans les 3 semaines précédant la première dose, à en juger par l'investigateur.
8. Fonctionnement cardiaque approprié tel qu'évalué par les antécédents médicaux, l'ECG et l'écho, évalués par un cardiologue.
9. Capable de se conformer aux exigences de l'étude, y compris les tests d'effort et la déglutition des médicaments à l'étude
10. Volonté d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates (hommes et femmes) et test de grossesse urinaire négatif (femmes) lors du dépistage et de la première évaluation de base.
11. Capable et désireux de s'abstenir d'utiliser des (multi)vitamines, co-enzyme Q10, vitamine E, riboflavine et suppléments anti-oxydants (et idébénone/EPI-743), ainsi que tout médicament influençant négativement le fonctionnement mitochondrial (y compris mais non limité à l'acide valproïque, aux glitazones, aux statines, aux antiviraux, à l'amiodarone et aux AINS) ainsi qu'à tout inhibiteur puissant du cytochrome P450 (tous les « conazoles antifongiques », antiviraux contre le VIH, pamplemousse) et aux puissants inducteurs du cytochrome P450 (e.a. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis, pioglitazone, troglitazone) ainsi que tout médicament connu pour affecter la repolarisation cardiaque (tous les antipsychotiques, plusieurs antidépresseurs : nor/amytriptilline, fluoxétine, antiémétiques : dompéridone (motilium ) granisétron, ondansétron).

Critère d'exclusion:

1. Anomalies motrices autres que liées à la maladie mitochondriale interférant avec les paramètres de résultat.
2. Patients CPEO présentant des signes cliniques et des symptômes limités à l'œil uniquement
3. Niveau d'hétéroplasmie mesuré dans l'urine < 20 %
4. Mauvais état nutritionnel tel que jugé par l'investigateur
5. Indice de masse corporelle (IMC) non compris entre 18,0 et 30,0 kg/m2 au criblage.
6. Antécédents de cancer
7. Chirurgie ou maladie active du tractus gastro-intestinal pouvant interférer avec l'absorption.
8. Participation à un essai d'un produit expérimental dans les 3 mois précédant la première dose ou pendant cet essai.
9. Test positif de drogue, d'alcool ou de cotinine lors du dépistage et/ou de l'admission (jour 1 de la première période de dosage).
10. Laboratoire anormal cliniquement pertinent, enregistrements ECG, écho cardiaque (dans l'année précédant le dépistage), signes vitaux ou résultats physiques ou mentaux lors du dépistage, à en juger par l'investigateur.
11. ECG ou fonctionnement cardiaque anormal cliniquement pertinent, tel que jugé par un cardiologue.
12. ECG : QTc > 450 ms, onde T anormale
13. Insuffisance cardiaque symptomatique ou signes de cardiopathie ischémique
14. Fraction d'éjection ventriculaire gauche <45 %
15. Antécédents ou antécédents familiaux de syndrome du QT long congénital
16. Augmentation ou diminution du potassium (intervalle normal du laboratoire local)
17. Utilisation inadéquate de la contraception, grossesse ou allaitement (femmes)
18. Présence cliniquement significative ou antécédents d'allergie, à en juger par l'investigateur.
19. Antécédents d'hypersensibilité ou d'idiosyncrasie à l'un des composants du médicament expérimental.

20. Dans les 4 semaines précédant l'administration, l'utilisation de :

    • (multi)vitamines, co-enzyme Q10, vitamine E, riboflavine et suppléments anti-oxydants (et idébénone/EPI-743),
    • ainsi que tout médicament influençant négativement le fonctionnement mitochondrial (y compris, mais sans s'y limiter, l'acide valproïque, les glitazones, les statines, les antiviraux, l'amiodarone et les AINS)
    • ainsi que tout inhibiteur puissant du cytochrome P450 (tous les 'conazoles-antifongiques', antiviraux du VIH, pamplemousse)
    • et des inducteurs puissants du cytochrome P450 (e.a. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis, pioglitazone, troglitazone)
    • ainsi que tout médicament connu pour affecter la repolarisation cardiaque (tous les antipsychotiques, plusieurs antidépresseurs : nor/amitriptyline, fluoxétine, antiémétiques : dompéridone (motilium) granisétron, ondansétron)
    • ainsi que tout médicament métabolisé par le Cytochrome P450 à faible largeur thérapeutique. (pour référence : tableau des interactions médicamenteuses de l'Université de l'Indiana http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/)