Lo studio KHENERGY (KHENERGY)

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine di età pari o superiore a 18 anni allo screening
2. Capacità e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato prima delle valutazioni di screening.
3. Mutazione tRNALeu(UUR) m.3243A>G del DNA mitocondriale confermata
4. Livello di eteroplasmia misurato nelle urine ≥ 20 %.
5. Indice di massa corporea (BMI) 18,0-30,0 kg/m2 (estremi inclusi) alla vagliatura
6. Evidenza clinica di malattia mitocondriale, punteggio NMDAS positivo (incluso ma non limitato a MELAS, MIDD e tipi misti). I pazienti con CPEO con segni limitati ai soli occhi non sono considerati idonei.
7. Malattia salute fisica e mentale appropriata come stabilito dall'anamnesi, dall'esame fisico, dall'elettrocardiogramma (ECG) e dalla registrazione dei segni vitali e dai risultati dei test biochimici, ematologici e delle analisi delle urine entro 3 settimane prima della prima dose come giudicato dallo sperimentatore.
8. Funzionalità cardiaca appropriata valutata da anamnesi, ECG ed ecografia, valutata da un cardiologo.
9. In grado di soddisfare i requisiti dello studio, inclusi i test da sforzo e la deglutizione del farmaco in studio
10. Disponibilità a utilizzare metodi contraccettivi adeguati (maschi e femmine) e test di gravidanza sulle urine negativo (femmine) allo screening e alla prima valutazione basale.
11. In grado e disposto ad astenersi dall'uso di (multi)vitamine, coenzima Q10, vitamina E, riboflavina e integratori antiossidanti (e idebenone/EPI-743), così come qualsiasi farmaco che influenzi negativamente il funzionamento mitocondriale (incluso ma non limitati ad acido valproico, glitazoni, statine, antivirali, amiodarone e FANS) così come qualsiasi forte inibitore del citocromo P450 (tutti i "conazolo-antifungini", antivirali dell'HIV, pompelmo) e forti induttori del citocromo P450 (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di S. ) granisetron, ondansetron).

Criteri di esclusione:

1. Anomalie motorie diverse da quelle correlate alla malattia mitocondriale che interferiscono con i parametri di esito.
2. Pazienti CPEO con segni e sintomi clinici limitati al solo occhio
3. Livello di eteroplasmia misurato nelle urine < 20%
4. Cattivo stato nutrizionale secondo il giudizio del ricercatore
5. Indice di massa corporea (BMI) non compreso tra 18,0 e 30,0 kg/m2 alla vagliatura.
6. Storia del cancro
7. Chirurgia o malattia attiva del tratto gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento.
8. Partecipazione a una sperimentazione di un prodotto sperimentale nei 3 mesi precedenti la prima dose o durante questa sperimentazione.
9. Test positivo per droga, alcol o cotinina allo screening e/o al ricovero (giorno 1 del primo periodo di somministrazione).
10. Laboratorio anomalo clinicamente rilevante, registrazioni ECG, ecocardiogramma (entro 1 anno prima dello screening), segni vitali o risultati fisici o mentali allo screening secondo il giudizio dello sperimentatore.
11. ECG anomalo clinicamente rilevante o funzionamento cardiaco giudicato da un cardiologo.
12. ECG: QTc > 450 ms, onda T anomala
13. Insufficienza cardiaca sintomatica o segni di cardiopatia ischemica
14. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <45%
15. Storia o storia familiare di sindrome del QT lungo congenita
16. Potassio aumentato o diminuito (intervallo normale del laboratorio locale)
17. Uso inadeguato di contraccettivi, gravidanza o allattamento (donne)
18. Presenza clinicamente significativa o anamnesi di allergia secondo il giudizio dello sperimentatore.
19. Storia di ipersensibilità o idiosincrasia a uno qualsiasi dei componenti del farmaco sperimentale.

20. Entro 4 settimane prima della somministrazione, l'uso di:

    • (multi)vitamine, coenzima Q10, vitamina E, riboflavina e integratori antiossidanti (e idebenone/EPI-743),
    • così come qualsiasi farmaco che influenza negativamente il funzionamento mitocondriale (inclusi ma non limitati a acido valproico, glitazoni, statine, antivirali, amiodarone e FANS)
    • così come qualsiasi forte inibitore del citocromo P450 (tutti i "conazoli-anti-fungini", antivirali dell'HIV, pompelmo)
    • e forti induttori del citocromo P450 (a.o. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni, pioglitazone, troglitazone)
    • così come qualsiasi farmaco noto per influenzare la ripolarizzazione cardiaca (tutti gli antipsicotici, diversi antidepressivi: nor/amitriptilina, fluoxetina, antiemetici: domperidone (motilium) granisetron, ondansetron)
    • così come qualsiasi farmaco metabolizzato dal citocromo P450 con una stretta ampiezza terapeutica. (per riferimento: tabella delle interazioni farmacologiche dell'Università dell'Indiana http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/)