De KHENERGY-studie (KHENERGY)

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder bij screening
2. Mogelijkheid en bereidheid om het Informed Consent-formulier te ondertekenen voorafgaand aan screeningevaluaties.
3. Bevestigde mitochondriaal DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G mutatie
4. Heteroplasmieniveau zoals gemeten in urine ≥ 20%.
5. Lichaamsmassa-index (BMI) 18,0-30,0 kg/m2 (inclusief extremen) bij screening
6. Klinisch bewijs van mitochondriale ziekte, positieve NMDAS-score (inclusief maar niet beperkt tot MELAS, MIDD en gemengde typen). CPEO-patiënten met symptomen die beperkt zijn tot alleen het oog komen niet in aanmerking.
7. Geschikte fysieke en mentale gezondheid zoals vastgesteld door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram (ECG) en opname van vitale functies, en resultaten van biochemische, hematologische en urineonderzoekstests binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis zoals beoordeeld door de onderzoeker.
8. Passende hartfunctie zoals beoordeeld door medische geschiedenis, ECG en echo, beoordeeld door een cardioloog.
9. In staat zijn om te voldoen aan de studievereisten, inclusief inspanningstesten en het slikken van studiemedicatie
10. Bereidheid om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken (mannen en vrouwen) en een negatieve zwangerschapstest in de urine (vrouwen) bij screening en eerste nulmeting.
11. In staat en bereid om af te zien van het gebruik van (multi)vitamines, co-enzym Q10, vitamine E, riboflavine en antioxidantsupplementen (en idebenone/EPI-743), evenals medicatie die de mitochondriale werking negatief beïnvloedt (inclusief maar niet beperkt tot valproïnezuur, glitazonen, statines, antivirale middelen, amiodaron en NSAID's) evenals alle sterke Cytochroom P450-remmers (alle 'conazolen-antischimmelmiddelen', HIV-antivirale middelen, pompelmoes) en sterke Cytochroom P450-inductoren (o.a. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, pioglitazon, troglitazon) evenals alle medicijnen waarvan bekend is dat ze de repolarisatie van het hart beïnvloeden (alle antipsychotica, verschillende antidepressiva: nor/amytriptilline, fluoxetine, anti-emetica: domperidon (motilium ) granisetron, ondansetron).

Uitsluitingscriteria:

1. Motorische afwijkingen anders dan gerelateerd aan de mitochondriale ziekte die de uitkomstparameters verstoren.
2. CPEO-patiënten met klinische tekenen en symptomen die beperkt zijn tot alleen het oog
3. Heteroplasmieniveau zoals gemeten in urine < 20%
4. Slechte voedingstoestand zoals beoordeeld door de onderzoeker
5. Body Mass Index (BMI) niet binnen 18,0-30,0 kg/m2 bij screening.
6. Geschiedenis van kanker
7. Chirurgie of actieve ziekte van het maagdarmkanaal die de absorptie kan verstoren.
8. Deelname aan een proef met een onderzoeksproduct in de voorafgaande 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis of tijdens deze proef.
9. Positieve drugs-, alcohol- of cotininetest bij screening en/of opname (dag 1 van de eerste doseringsperiode).
10. Klinisch relevante abnormale laboratorium-, ECG-opnamen, cardiale echo (binnen 1 jaar voorafgaand aan screening), vitale functies of lichamelijke of geestelijke bevindingen bij screening zoals beoordeeld door de Onderzoeker.
11. Klinisch relevante abnormale ECG of hartfunctie zoals beoordeeld door een cardioloog.
12. ECG: QTc > 450 ms, abnormale T-golf
13. Symptomatisch hartfalen of tekenen van ischemische hartziekte
14. Linkerventriculaire ejectiefractie <45%
15. Geschiedenis of familiegeschiedenis van aangeboren Long QT-syndroom
16. Verhoogd of verlaagd kalium (lokaal laboratorium normaal bereik)
17. Onvoldoende gebruik van anticonceptie, zwangerschap of borstvoeding (vrouwen)
18. Klinisch significante aanwezigheid of geschiedenis van allergie zoals beoordeeld door de onderzoeker.
19. Geschiedenis van overgevoeligheid of eigenaardigheid voor een van de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel.

20. Binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering, het gebruik van:

    • (multi)vitaminen, co-enzym Q10, vitamine E, riboflavine en antioxidantensupplementen (en idebenone/EPI-743),
    • evenals alle medicijnen die de mitochondriale werking negatief beïnvloeden (inclusief maar niet beperkt tot valproïnezuur, glitazonen, statines, antivirale middelen, amiodaron en NSAID's)
    • evenals alle sterke cytochroom P450-remmers (alle 'conazolen-antischimmelmiddelen', HIV-antivirale middelen, grapefruit)
    • en sterke Cytochroom P450-inductoren (o.a. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, pioglitazon, troglitazon)
    • evenals alle medicijnen waarvan bekend is dat ze de cardiale repolarisatie beïnvloeden (alle antipsychotica, verschillende antidepressiva: nor/amitriptyline, fluoxetine, anti-emetica: domperidon (motilium) granisetron, ondansetron)
    • evenals alle medicijnen die worden gemetaboliseerd door Cytochroom P450 met een smalle therapeutische breedte. (ter referentie: geneesmiddelinteractietabel van Indiana University http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/)