O Estudo KHENERGY (KHENERGY)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres com 18 anos ou mais na triagem
2. Capacidade e vontade de assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido antes das avaliações de triagem.
3. DNA mitocondrial confirmado tRNALeu(UUR) m.3243A>G mutação
4. Nível de heteroplasmia medido na urina ≥ 20%.
5. Índice de Massa Corporal (IMC) 18,0-30,0 kg/m2 (extremos incluídos) na triagem
6. Evidência clínica de doença mitocondrial, pontuação NMDAS positiva (incluindo, entre outros, MELAS, MIDD e tipos mistos). Pacientes com CPEO com sinais restritos apenas ao olho não são considerados elegíveis.
7. Saúde física e mental apropriada à doença, conforme estabelecido pelo histórico médico, exame físico, eletrocardiograma (ECG) e registro de sinais vitais, e resultados de bioquímica, hematologia e teste de urina dentro de 3 semanas antes da primeira dose, conforme julgado pelo investigador.
8. Funcionamento cardíaco adequado avaliado por histórico médico, ECG e eco, avaliado por um cardiologista.
9. Capaz de cumprir os requisitos do estudo, incluindo teste de esforço e ingestão da medicação do estudo
10. Vontade de usar métodos anticoncepcionais adequados (masculino e feminino) e teste de gravidez de urina negativo (feminino) na triagem e na primeira avaliação inicial.
11. Capaz e disposto a abster-se do uso de (multi)vitaminas, coenzima Q10, vitamina E, riboflavina e suplementos antioxidantes (e idebenona/EPI-743), bem como qualquer medicamento que influencie negativamente o funcionamento mitocondrial (incluindo, mas não limitado a ácido valpróico, glitazonas, estatinas, antivirais, amiodarona e AINEs), bem como quaisquer inibidores fortes do citocromo P450 (todos os 'conazóis-antifúngicos', antivirais do HIV, toranja) e fortes indutores do citocromo P450 (a.o. carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João, pioglitazona, troglitazona), bem como qualquer medicamento conhecido por afetar a repolarização cardíaca (todos os antipsicóticos, vários antidepressivos: nor/amitriptilina, fluoxetina, antieméticos: domperidona (motilium ) granissetron, ondansetron).

Critério de exclusão:

1. Anormalidades motoras não relacionadas à doença mitocondrial, interferindo nos parâmetros do resultado.
2. Pacientes com CPEO com sinais e sintomas clínicos restritos apenas ao olho
3. Nível de heteroplasmia medido na urina < 20%
4. Mau estado nutricional, conforme julgado pelo investigador
5. Índice de Massa Corporal (IMC) fora de 18,0-30,0 kg/m2 na triagem.
6. História de câncer
7. Cirurgia ou doença ativa do trato gastrointestinal que pode interferir na absorção.
8. Participação em um teste de um produto experimental nos 3 meses anteriores à primeira dose ou durante este teste.
9. Teste positivo para drogas, álcool ou cotinina na triagem e/ou admissão (dia 1 do primeiro período de dosagem).
10. Laboratório anormal clinicamente relevante, registros de ECG, eco cardíaco (dentro de 1 ano antes da triagem), sinais vitais ou achados físicos ou mentais na triagem, conforme julgado pelo investigador.
11. ECG anormal clinicamente relevante ou funcionamento cardíaco conforme julgado por um cardiologista.
12. ECG: QTc > 450 ms, onda T anormal
13. Insuficiência cardíaca sintomática ou sinais de doença cardíaca isquêmica
14. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo <45%
15. História ou história familiar de síndrome congênita do QT longo
16. Potássio aumentado ou diminuído (faixa normal do laboratório local)
17. Uso inadequado de anticoncepcionais, gravidez ou amamentação (mulheres)
18. Presença clinicamente significativa ou história de alergia conforme julgado pelo investigador.
19. História de hipersensibilidade ou idiossincrasia a qualquer um dos componentes do medicamento experimental.

20. Dentro de 4 semanas antes da dosagem, o uso de:

    • (multi) vitaminas, coenzima Q10, vitamina E, riboflavina e suplementos antioxidantes (e idebenona/EPI-743),
    • bem como qualquer medicamento que influencie negativamente o funcionamento mitocondrial (incluindo, entre outros, ácido valpróico, glitazonas, estatinas, antivirais, amiodarona e AINEs)
    • bem como quaisquer inibidores fortes do citocromo P450 (todos os 'conazóis-antifúngicos', antivirais para o HIV, toranja)
    • e indutores fortes do citocromo P450 (a.o. carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João, pioglitazona, troglitazona)
    • bem como qualquer medicamento conhecido por afetar a repolarização cardíaca (todos os antipsicóticos, vários antidepressivos: nor/amitriptilina, fluoxetina, antieméticos: domperidona (motilium) granisetron, ondansetron)
    • bem como qualquer medicamento metabolizado pelo citocromo P450 com uma largura terapêutica estreita. (para referência: tabela de interação medicamentosa da Universidade de Indiana http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/)