Impact du nilotinib sur l'innocuité, les biomarqueurs et les résultats cliniques dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée (AD)
26 juin 2026 mis à jour par: R. Scott Turner, Georgetown University
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer l'impact de faibles doses de nilotinib (Tasigna®) sur la sécurité, les biomarqueurs et les résultats cliniques chez les sujets atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée
Les enquêteurs émettent l'hypothèse que le nilotinib sera sans danger chez les personnes atteintes de MA légère à modérée.
Plus précisément, les chercheurs émettent l'hypothèse que de faibles doses orales quotidiennes de nilotinib entraîneront une pénétration dans le LCR, une inhibition de l'Abl dans le SNC et une stabilisation des taux totaux de Tau et de p-Tau231/181 et d'Abeta42/40 dans le LCR.
Les enquêteurs émettent l'hypothèse que le nilotinib diminuera la charge cérébrale d'amyloïde en utilisant la tomographie par émission de positons amyloïde (TEP).
Les chercheurs prédisent également que le nilotinib réduira les marqueurs CSF de la mort cellulaire, y compris l'énolase spécifique des neurones (NSE) et le S100B.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Description détaillée
Les chercheurs proposent une nouvelle stratégie de traitement qui implique l'inhibition d'Abl pour modifier Abeta40/42, Tau total et p-Tau231/181 chez des sujets atteints de démence légère à modérée due à la MA.
Les études précliniques des chercheurs montrent que le nilotinib inhibe l'Abl cérébrale, diminue l'Abêta et la p-Tau, module les profils immunitaires cérébraux et périphériques et inverse le déclin cognitif dans les modèles AD.
Prises ensemble, ces données soutiennent l'hypothèse que le Nilotinib est un candidat thérapeutique viable - via l'inhibition de l'Abl - chez les sujets atteints de MA.
Sur la base de preuves précliniques solides concernant les effets du nilotinib sur les pathologies neurodégénératives, y compris la clairance autophagique des protéines neurotoxiques, l'immunité et le comportement, les chercheurs ont mené un essai clinique pilote ouvert dans la maladie de Parkinson avancée (stade 3-5) avec démence (PDD) et les patients atteints de démence à corps de Lewy (LBD).
Les participants (N = 12) ont été randomisés 1:1 pour une dose orale quotidienne de 150 mg et 300 mg de nilotinib pendant 6 mois.
Les investigateurs ont montré que le nilotinib pénètre la barrière hémato-encéphalique (BHE), en accord avec les données précliniques.
Plusieurs études montrent qu'Abeta42 est diminué et que la Tau et la p-Tau totales du LCR sont augmentées dans la MP et la LBD.
Les données des enquêteurs montrent que le nilotinib inverse la perte de LCR Abeta40/42 et réduit significativement (N = 5, P <0,05) la Tau et la p-Tau totales du LCR entre le début et le traitement de 6 mois.
Ces changements de biomarqueurs sont compatibles avec une amélioration cognitive (3,5 à 3,85 points) à l'aide du Mini-Mental Status Exam (MMSE) et des Scales for Outcomes in Parkinson's Disease-Cognition (SCOPA-Cog) entre le départ et 6 mois.
Ces données sont très convaincantes pour évaluer les effets du nilotinib dans un essai de phase II, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo chez des patients atteints de MA légère à modérée.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
37
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, États-Unis, 20057
- Georgetown University Medical Center
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
50 ans à 85 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥ 50
- Anglais courant
- AD confirmée par biomarqueur avec taux d'Abeta42 dans le LCR < 600 ng/mL
- Capable d'ingérer des médicaments oraux
- Diagnostic de MA légère à modérée selon les critères de démence décrits par McKhann et al.
- Neuroimagerie (IRM ou CT) compatible avec le diagnostic de MA au cours de la dernière année
- MMSE entre 17 et 24 (inclus) à la sélection
- Score de Hachinski modifié ≤ 4
- Intervalle QTc 350-460 ms, inclus
- Soignant/partenaire d'étude pour accompagner le participant à toutes les visites et avoir un contact direct avec le participant > 2 jours/semaine
- Consentement éclairé écrit
- Capacité et volonté de se conformer à tous les critères d'étude
- Supervision disponible pour les médicaments à l'étude
- Conditions médicales stables pendant 3 mois avant la visite de dépistage
- Médicaments stables pendant 4 semaines avant la visite de dépistage
- Capable de compléter les évaluations de base
- Minimum de 6 ans d'études ou antécédents de travail suffisants pour exclure un retard mental
- Utilisation stable d'inhibiteurs de la cholinestérase et de mémantine (médicaments approuvés par la FDA américaine pour les patients atteints de MA probable), de vitamine E (jusqu'à 400 UI par jour), d'œstrogènes, d'aspirine (81 à 300 mg par jour) et d'agents hypocholestérolémiants pendant les 3 mois précédents au dépistage est autorisé.
- Les valeurs de laboratoire clinique dans les limites normales ou, si elles sont anormales, doivent être jugées cliniquement insignifiantes par l'investigateur
Critère d'exclusion:
- Démence non AD, AD probable avec syndrome de Down, mutations APP, PS-1 ou PS-2 (AD familiale connue), LBD et démence fronto-temporale (FTD)
- Antécédents d'AVC cliniquement significatif
- Preuve actuelle ou antécédents au cours des deux dernières années d'épilepsie, de lésion cérébrale focale, de traumatisme crânien avec perte de conscience ou de critères DSM-IV pour tout trouble psychiatrique majeur, y compris la psychose, la dépression majeure, le trouble bipolaire, l'abus d'alcool ou de substances
- Déficience sensorielle qui empêcherait la participation/coopération avec le protocole
- Patients présentant une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome de l'intervalle QTc long.
- Médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QTc (> 461 ms) et antécédents de maladie cardiovasculaire, y compris infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque, angine de poitrine, arythmie
- Inhibiteurs puissants du CYP3A4 prescrits ou antécédents médicaux de maladie hépatique ou pancréatique
- Preuve de tout trouble clinique important ou résultat de laboratoire qui rend le participant inapte à recevoir un médicament expérimental, y compris une maladie hématologique, hépatique, cardiovasculaire, pulmonaire, gastro-intestinale, endocrinienne, métabolique, rénale ou autre maladie systémique ou une anomalie de laboratoire cliniquement significative ou instable
- Maladie néoplasique active, antécédents de cancer cinq ans avant le dépistage, y compris le cancer du sein (les antécédents de cancer de la peau basal ou squameux traité ou de cancer de la prostate stable ne sont pas exclusifs)
- Grossesse ou grossesse possible
- Contre-indications à la LP : chirurgie antérieure de la colonne lombo-sacrée, maladie articulaire dégénérative grave ou déformation de la colonne vertébrale, plaquettes < 100 000, utilisation de Coumadin/warfarine ou antécédents d'un trouble de la coagulation
- Contre-indication à l'IRM
- Preuve de plus de 4 microhémorragies et/ou hémosidérose par une récente (12 mois) et/ou l'IRM de dépistage.
- Une B12 basse est exclusive, à moins que les laboratoires de suivi (homocystéine (HC) et acide méthylmalonique (MMA)) n'indiquent qu'elle n'est pas physiologiquement significative.
- Inscrit à un autre essai actif portant sur un médicament expérimental ou une thérapie pour la MA
- séropositif
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Groupe 1 (placebo)
Sur un total de 42 participants atteints de MA légère à modérée (MMSE = 17-24 inclus) et leurs partenaires d'étude qui seront recrutés et randomisés 1: 1, 21 (vingt et un) seront affectés au groupe 1 et recevront 1 capsule d'un médicament placebo par voie orale tous les jours pendant les 6 premiers mois suivis de 2 gélules une fois par jour pendant les 6 mois suivants, à chaque fois pris sans repas, pendant la durée totale de l'étude pendant 12 mois.
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1 gélule de Placebo une fois par jour pendant 6 mois suivi de 2 gélules de Placebo pendant 6 mois supplémentaires
Autres noms:
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Comparateur actif: Groupe 2 (traité)
Sur un total de 42 participants atteints de MA légère à modérée (MMSE=17-24 inclus) et leurs partenaires d'étude qui seront recrutés et randomisés 1:1, 21 (vingt et un) seront affectés au groupe 2 traité avec 1 capsule (150mg Nilotinib) une fois par jour par voie orale pendant les 6 premiers mois, suivi d'une augmentation de la dose à 2 gélules (300 mg de nilotinib) une fois par jour par voie orale pendant les 6 mois suivants, à chaque fois pris sans repas, pendant la durée totale de l'étude de 12 mois.
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1 gélule de Nilotinib 150 mg une fois par jour pendant 6 mois suivi de 2 gélules de Nilotinib (150 mg chaque gélule = 300 mb au total) pendant les 6 mois suivants
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Safety Will be Measured by Number of Participants Experiencing the Occurrence of Adverse Events and/or Abnormal Laboratory Values
Délai: 12 months
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Safety will be measured by assessing number of participants with abnormal laboratory values, as well as adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) deemed to be possibly, probably, or definitely related to the study drug.
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12 months
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pharmacokinetics of Nilotinib in Individuals With Alzheimer's Disease
Délai: 12 months
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To determine the Cmax (ng/ml), we will measure Bosutinib in both the CSF and Plasma and perform population pharmacokinetics using Liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS)
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12 months
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Pharmacokinetics of Nilotinib in Individuals With Alzheimer's Disease
Délai: 12 months
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To determine the Tmax, we will measure Bosutinib in both the CSF and Plasma and perform population pharmacokinetics using Liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS)
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12 months
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Pharmacokinetics of Nilotinib in Individuals With Alzheimer's Disease
Délai: 12 months
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To determine the AUC (ng/ml*h) , we will measure Bosutinib in both the CSF and Plasma and perform population pharmacokinetics using Liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS)
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12 months
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Raymond S Turner, MD, PhD, Georgetown University
- Directeur d'études: Charbel E Moussa, MBBS, PhD, Georgetown University
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Pagan F, Hebron M, Valadez EH, Torres-Yaghi Y, Huang X, Mills RR, Wilmarth BM, Howard H, Dunn C, Carlson A, Lawler A, Rogers SL, Falconer RA, Ahn J, Li Z, Moussa C. Nilotinib Effects in Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies. J Parkinsons Dis. 2016 Jul 11;6(3):503-17. doi: 10.3233/JPD-160867.
- Pagan FL, Hebron ML, Wilmarth B, Torres-Yaghi Y, Lawler A, Mundel EE, Yusuf N, Starr NJ, Anjum M, Arellano J, Howard HH, Shi W, Mulki S, Kurd-Misto T, Matar S, Liu X, Ahn J, Moussa C. Nilotinib Effects on Safety, Tolerability, and Potential Biomarkers in Parkinson Disease: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020 Mar 1;77(3):309-317. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4200.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
1 janvier 2017
Achèvement primaire (Réel)
1 décembre 2020
Achèvement de l'étude (Réel)
1 mars 2021
Dates d'inscription aux études
Première soumission
21 octobre 2016
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
27 octobre 2016
Première publication (Estimé)
28 octobre 2016
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
23 juillet 2026
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
26 juin 2026
Dernière vérification
1 juin 2026
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2016-0315
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
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