Impact van nilotinib op veiligheid, biomarkers en klinische resultaten bij milde tot matige ziekte van Alzheimer (AD)
12 maart 2019 bijgewerkt door: R. Scott Turner, Georgetown University
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie om de impact van lage doses nilotinib (Tasigna®) op de veiligheid, biomarkers en klinische resultaten bij proefpersonen met milde tot matige ziekte van Alzheimer te evalueren
De onderzoekers veronderstellen dat nilotinib veilig zal zijn bij personen met milde tot matige AD.
Concreet veronderstellen onderzoekers dat lage dagelijkse orale doses van nilotinib zullen leiden tot CSF-penetratie, CZS Abl-remming en stabilisatie van CSF-totaal Tau- en p-Tau231/181- en Abeta42/40-niveaus.
De onderzoekers veronderstellen dat Nilotinib de hersenbelasting van amyloïde zal verminderen met behulp van amyloïde positronemissietomografie (PET).
De onderzoekers voorspellen ook dat nilotinib CSF-markers van celdood zal verminderen, waaronder neuronspecifieke enolase (NSE) en S100B.
Studie Overzicht
Toestand
Onbekend
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
De onderzoekers stellen een nieuwe behandelingsstrategie voor die Abl-remming omvat om Abeta40/42, totaal Tau en p-Tau231/181 te veranderen bij proefpersonen met milde tot matige dementie als gevolg van AD.
De preklinische studies van de onderzoekers tonen aan dat Nilotinib hersen-Abl remt, Abeta en p-Tau verlaagt, hersen- en perifere immuunprofielen moduleert en cognitieve achteruitgang in AD-modellen omkeert.
Alles bij elkaar genomen ondersteunen deze gegevens de hypothese dat nilotinib een levensvatbare therapeutische kandidaat is - via Abl-remming - bij proefpersonen met AD.
Gebaseerd op sterk preklinisch bewijs over de effecten van nilotinib op neurodegeneratieve pathologieën, waaronder autofagische klaring van neurotoxische eiwitten, immuniteit en gedrag, voerden de onderzoekers een open-label pilot-klinisch onderzoek uit naar geavanceerde (stadium 3-5) PD met dementie (PDD) en Lewy Body Dementie (LBD) patiënten.
Deelnemers (N=12) werden 1:1 gerandomiseerd naar een eenmaal daagse orale dosis van 150 mg en 300 mg nilotinib gedurende 6 maanden.
De onderzoekers toonden aan dat nilotinib de bloed-hersenbarrière (BBB) binnendringt, in overeenstemming met preklinische gegevens.
Verschillende onderzoeken tonen aan dat Abeta42 is verlaagd en CSF totaal Tau en p-Tau zijn verhoogd bij PD en LBD.
Gegevens van onderzoekers tonen aan dat nilotinib het verlies van CSF Abeta40/42 omkeert en significant (N=5, P<0,05) CSF totaal Tau en p-Tau vermindert tussen baseline en 6 maanden behandeling.
Deze biomarkerveranderingen komen overeen met cognitieve verbetering (3,5-3,85 punten) met behulp van Mini-Mental Status Exam (MMSE) en de Scales for Outcomes in Parkinson's Disease-Cognition (SCOPA-Cog) tussen baseline en 6 maanden.
Deze gegevens zijn zeer overtuigend om de effecten van nilotinib te evalueren in een fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij patiënten met milde tot matige AD.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Verwacht)
42
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Verenigde Staten, 20007
- Georgetown University Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
50 jaar tot 85 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥ 50
- Vloeiend in het Engels
- Biomarker bevestigde AD met CSF-niveau van Abeta42 <600ng/mL
- In staat om orale medicatie in te nemen
- Diagnose van milde tot matige AD volgens dementiecriteria beschreven door McKhann et al.
- Neuroimaging (MRI of CT) consistent met de diagnose AD in het afgelopen jaar
- MMSE tussen 17 en 24 (inclusief) bij screening
- Gewijzigde Hachinski-score ≤ 4
- QTc-interval 350-460 ms, inclusief
- Verzorger/studiepartner die deelnemer begeleidt naar alle bezoeken en direct contact heeft met de deelnemer > 2 dagen/week
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming
- Vermogen en bereidheid om aan alle studiecriteria te voldoen
- Toezicht aanwezig voor studiemedicatie
- Stabiele medische toestand gedurende 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
- Stabiele medicatie gedurende 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek
- In staat om basisbeoordelingen te voltooien
- Minimaal 6 jaar opleiding, of voldoende arbeidsverleden om mentale retardatie uit te sluiten
- Stabiel gebruik van cholinesteraseremmers en memantine (door de Amerikaanse FDA goedgekeurde medicijnen voor patiënten met waarschijnlijke AD), vitamine E (tot 400 IE per dag), oestrogenen, aspirine (81-300 mg per dag) en cholesterolverlagende middelen gedurende 3 maanden voorafgaand screening is toegestaan.
- Klinische laboratoriumwaarden binnen normale grenzen of, indien abnormaal, moeten door de onderzoeker als klinisch niet-significant worden beoordeeld
Uitsluitingscriteria:
- Niet-AD-dementie, waarschijnlijk AD met het syndroom van Down, APP-, PS-1- of PS-2-mutaties (bekende familiaire AD), LBD en frontotemporale dementie (FTD)
- Geschiedenis van klinisch significante beroerte
- Huidig bewijs of geschiedenis in de afgelopen twee jaar van epilepsie, focale hersenlaesie, hoofdletsel met bewustzijnsverlies of DSM-IV-criteria voor een ernstige psychiatrische stoornis, waaronder psychose, ernstige depressie, bipolaire stoornis, alcohol- of middelenmisbruik
- Zintuiglijke beperking die deelname/samenwerking met het protocol onmogelijk maakt
- Patiënten met hypokaliëmie, hypomagnesiëmie of lang-QTc-syndroom.
- Gelijktijdige geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (>461 ms) en een voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen, waaronder myocardinfarct of hartfalen, angina pectoris, aritmie
- Voorgeschreven sterke CYP3A4-remmers of een medische voorgeschiedenis van lever- of pancreasziekte
- Bewijs van een significante klinische aandoening of laboratoriumbevinding die de deelnemer ongeschikt maakt voor het ontvangen van een onderzoeksgeneesmiddel, waaronder klinisch significante of onstabiele hematologische, hepatische, cardiovasculaire, pulmonaire, gastro-intestinale, endocriene, metabole, nier- of andere systemische ziekte of laboratoriumafwijking
- Actieve neoplastische ziekte, voorgeschiedenis van kanker vijf jaar voorafgaand aan screening, inclusief borstkanker (voorgeschiedenis van behandelde basale of plaveiselhuidkanker, of stabiele prostaatkanker zijn geen uitsluitingen)
- Zwangerschap of mogelijke zwangerschap
- Contra-indicaties voor LP: eerdere lumbosacrale wervelkolomchirurgie, ernstige degeneratieve gewrichtsaandoening of misvorming van de wervelkolom, bloedplaatjes < 100.000, gebruik van Coumadin / warfarine of voorgeschiedenis van een bloedingsaandoening
- Contra-indicatie voor MRI
- Bewijs van meer dan 4 microbloedingen en/of hemosiderose door een recente (12 maanden) en/of de screenings-MRI.
- Een lage B12 is uitsluitend, tenzij follow-up labs (homocysteïne (HC) en methylmalonzuur (MMA)) aangeven dat het niet fysiologisch significant is.
- Ingeschreven in een andere actieve studie waarin een experimenteel medicijn of therapie voor AD wordt onderzocht
- Hiv-positief
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Placebo-vergelijker: Groep 1 (placebo)
Van de in totaal 42 deelnemers met milde tot matige AD (MMSE=17-24 inclusief) en hun studiepartners die zullen worden gerekruteerd en 1:1 gerandomiseerd, zullen 21 (eenentwintig) worden toegewezen aan groep 1 en krijgen 1 capsule van een placebo-medicijn via de mond elke dag gedurende de eerste 6 maanden, gevolgd door eenmaal daags 2 capsules gedurende de volgende 6 maanden, elke keer zonder maaltijd ingenomen, gedurende de totale duur van de studie gedurende 12 maanden.
|
1 capsule Placebo eenmaal per dag gedurende 6 maanden, gevolgd door 2 capsules Placebo gedurende nog eens 6 maanden
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Groep 2 (behandeld)
Van de in totaal 42 deelnemers met milde tot matige AD (MMSE=17-24 inclusief) en hun studiepartners die zullen worden gerekruteerd en 1:1 gerandomiseerd, zullen 21 (eenentwintig) worden toegewezen aan groep 2 die wordt behandeld met 1 capsule (150 mg Nilotinib) eenmaal daags via de mond gedurende de eerste 6 maanden, gevolgd door dosisverhoging naar 2 capsules (300 mg nilotinib) eenmaal daags via de mond gedurende de volgende 6 maanden, elke keer zonder maaltijd ingenomen, gedurende de totale onderzoeksduur van 12 maanden.
|
1 capsule Nilotinib 150 mg eenmaal daags gedurende 6 maanden, gevolgd door 2 capsules Nilotinib (150 mg per capsule = 300 mb totaal) gedurende de daaropvolgende 6 maanden
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De veiligheid wordt gemeten aan de hand van het aantal deelnemers dat bijwerkingen en/of abnormale laboratoriumwaarden ervaart
Tijdsspanne: 12 maanden
|
De veiligheid zal worden gemeten door het aantal deelnemers te beoordelen met abnormale laboratoriumwaarden, evenals bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's) waarvan wordt aangenomen dat ze mogelijk, waarschijnlijk of zeker verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel.
|
12 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Effecten van behandeling met nilotinib op meting van nilotinib in het CSF
Tijdsspanne: 12 maanden
|
De onderzoekers zullen de effecten van behandeling met nilotinib op Abl-remming bepalen om CZS-doelbetrokkenheid aan te tonen
|
12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Raymond S. Turner, MD, PhD, Georgetown University
- Studie directeur: Charbel E Moussa, MD, PhD, Georgetown University
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
1 januari 2017
Primaire voltooiing (Verwacht)
1 december 2019
Studie voltooiing (Verwacht)
1 februari 2020
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
21 oktober 2016
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
27 oktober 2016
Eerst geplaatst (Schatting)
28 oktober 2016
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
13 maart 2019
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
12 maart 2019
Laatst geverifieerd
1 maart 2019
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2016-0315
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .