Impacto de nilotinib en la seguridad, los biomarcadores y los resultados clínicos en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (AD)
12 de marzo de 2019 actualizado por: R. Scott Turner, Georgetown University
Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar el impacto de dosis bajas de nilotinib (Tasigna®) en la seguridad, los biomarcadores y los resultados clínicos en sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada
Los investigadores plantean la hipótesis de que nilotinib será seguro en personas con EA de leve a moderada.
Específicamente, los investigadores plantean la hipótesis de que las dosis orales diarias bajas de nilotinib conducirán a la penetración en el LCR, la inhibición de Abl en el SNC y la estabilización de los niveles totales de Tau y p-Tau231/181 y Abeta42/40 en el LCR.
Los investigadores plantean la hipótesis de que nilotinib disminuirá la carga cerebral de amiloide mediante la tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide.
Los investigadores también predicen que Nilotinib reducirá los marcadores de muerte celular en el LCR, incluida la enolasa específica de neuronas (NSE) y S100B.
Descripción general del estudio
Estado
Desconocido
Condiciones
Descripción detallada
Los investigadores proponen una nueva estrategia de tratamiento que involucra la inhibición de Abl para alterar Abeta40/42, Tau total y p-Tau231/181 en sujetos con demencia de leve a moderada debido a la EA.
Los estudios preclínicos de los investigadores muestran que Nilotinib inhibe el cerebro Abl, disminuye Abeta y p-Tau, modula los perfiles inmunitarios cerebrales y periféricos y revierte el deterioro cognitivo en modelos de EA.
En conjunto, estos datos respaldan la hipótesis de que nilotinib es un candidato terapéutico viable, a través de la inhibición de Abl, en sujetos con EA.
Sobre la base de pruebas preclínicas sólidas sobre los efectos de Nilotinib en patologías neurodegenerativas, incluida la eliminación autofágica de proteínas neurotóxicas, la inmunidad y el comportamiento, los investigadores realizaron un ensayo clínico piloto de etiqueta abierta en EP avanzada (etapa 3-5) con demencia (PDD) y pacientes con demencia con cuerpos de Lewy (LBD).
Los participantes (N=12) fueron aleatorizados 1:1 a una dosis oral diaria de 150 mg y 300 mg de nilotinib durante 6 meses.
Los investigadores demostraron que Nilotinib penetra la barrera hematoencefálica (BBB), de acuerdo con los datos preclínicos.
Varios estudios muestran que Abeta42 está disminuido y Tau total y p-Tau en LCR están aumentados en PD y LBD.
Los datos de los investigadores muestran que Nilotinib revierte la pérdida de LCR Abeta40/42 y reduce significativamente (N=5, P<0.05) Tau total y p-Tau en LCR entre el inicio y los 6 meses de tratamiento.
Estos cambios en los biomarcadores son consistentes con la mejora cognitiva (3,5-3,85 puntos) usando el Mini-Mental Status Exam (MMSE) y las Scales for Outcomes in Parkinson's Disease-Cognition (SCOPA-Cog) entre el inicio y los 6 meses.
Estos datos son muy convincentes para evaluar los efectos de Nilotinib en un ensayo de fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con EA de leve a moderada.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Anticipado)
42
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20007
- Georgetown University Medical Center
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
50 años a 85 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 50
- Fluido en inglés
- DA confirmada por biomarcador con nivel en LCR de Abeta42 <600 ng/mL
- Capaz de ingerir medicamentos orales.
- Diagnóstico de EA de leve a moderada según los criterios de demencia descritos por McKhann et al.
- Neuroimagen (MRI o CT) consistente con el diagnóstico de AD en el último año
- MMSE entre 17 y 24 (inclusive) en la selección
- Puntuación Hachinski modificada ≤ 4
- Intervalo QTc 350-460ms, inclusive
- Cuidador/compañero de estudio para acompañar al participante a todas las visitas y tener contacto directo con el participante > 2 días a la semana
- Consentimiento informado por escrito
- Capacidad y voluntad de cumplir con todos los criterios de estudio.
- Supervisión disponible para la medicación del estudio
- Condiciones médicas estables durante 3 meses antes de la visita de selección
- Medicamentos estables durante 4 semanas antes de la visita de selección
- Capaz de completar evaluaciones de referencia
- Mínimo de 6 años de educación o historial laboral suficiente para excluir el retraso mental
- Uso estable de inhibidores de la colinesterasa y memantina (medicamentos aprobados por la FDA de EE. UU. para pacientes con EA probable), vitamina E (hasta 400 UI diarias), estrógenos, aspirina (81-300 mg diarios) y agentes reductores del colesterol durante 3 meses antes Se permite la proyección.
- Los valores de laboratorio clínico se encuentran dentro de los límites normales o, si son anormales, el investigador debe considerarlos clínicamente insignificantes.
Criterio de exclusión:
- Demencia no relacionada con la EA, probable EA con síndrome de Down, mutaciones en APP, PS-1 o PS-2 (EA familiar conocida), LBD y demencia frontotemporal (FTD)
- Antecedentes de accidente cerebrovascular clínicamente significativo
- Evidencia actual o antecedentes en los últimos dos años de epilepsia, lesión cerebral focal, traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento o criterios DSM-IV para cualquier trastorno psiquiátrico mayor, incluida psicosis, depresión mayor, trastorno bipolar, abuso de alcohol o sustancias
- Deterioro sensorial que impediría la participación/cooperación con el protocolo
- Pacientes con hipopotasemia, hipomagnesemia o síndrome de QTc largo.
- Fármacos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QTc (>461 ms) y antecedentes de enfermedad cardiovascular, incluido infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca, angina, arritmia
- Inhibidores potentes de CYP3A4 recetados o antecedentes médicos de enfermedad hepática o pancreática
- Evidencia de cualquier trastorno clínico significativo o resultado de laboratorio que haga que el participante no sea apto para recibir un fármaco en investigación, incluidas enfermedades hematológicas, hepáticas, cardiovasculares, pulmonares, gastrointestinales, endocrinas, metabólicas, renales u otras enfermedades sistémicas o anomalías de laboratorio clínicamente significativas o inestables.
- Enfermedad neoplásica activa, antecedentes de cáncer cinco años antes de la selección, incluido el cáncer de mama (antecedentes de cáncer de piel basal o escamoso tratado, o cáncer de próstata estable no son excluyentes)
- Embarazo o posible embarazo
- Contraindicaciones para la PL: cirugía previa de la columna lumbosacra, enfermedad articular degenerativa grave o deformidad de la columna, plaquetas < 100 000, uso de Coumadin/warfarina o antecedentes de un trastorno hemorrágico
- Contraindicación de la resonancia magnética
- Evidencia de más de 4 microhemorragias y/o hemosiderosis por una resonancia magnética reciente (12 meses) y/o de detección.
- Un B12 bajo es excluyente, a menos que los laboratorios de seguimiento (homocisteína (HC) y ácido metilmalónico (MMA)) indiquen que no es fisiológicamente significativo.
- Inscrito en otro ensayo activo que investiga un fármaco o terapia experimental para la EA
- VIH positivo
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Grupo 1 (placebo)
De un total de 42 participantes con EA de leve a moderada (MMSE=17-24 inclusive) y sus compañeros de estudio que serán reclutados y aleatorizados 1:1, 21 (veintiún) serán asignados al grupo 1 y recibirán 1 cápsula de un fármaco placebo por vía oral todos los días durante los primeros 6 meses seguido de 2 cápsulas una vez al día durante los siguientes 6 meses, cada vez que se toma sin una comida, durante la duración total del estudio durante 12 meses.
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1 cápsula de Placebo una vez al día durante 6 meses seguida de 2 cápsulas de Placebo durante otros 6 meses
Otros nombres:
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Comparador activo: Grupo 2 (tratados)
De un total de 42 participantes con EA de leve a moderada (MMSE=17-24 inclusive) y sus compañeros de estudio que serán reclutados y aleatorizados 1:1, 21 (veintiún) serán asignados al grupo 2 tratados con 1 cápsula (150 mg Nilotinib) una vez al día por vía oral durante los primeros 6 meses seguido de un aumento de la dosis a 2 cápsulas (300 mg de nilotinib) una vez al día por vía oral durante los siguientes 6 meses, cada vez que se tome sin una comida, durante la duración total del estudio de 12 meses.
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1 cápsula de Nilotinib 150 mg una vez al día durante 6 meses seguida de 2 cápsulas de Nilotinib (150 mg cada cápsula = 300 mb en total) durante los 6 meses siguientes
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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La seguridad se medirá por el número de participantes que experimenten eventos adversos y/o valores de laboratorio anormales.
Periodo de tiempo: 12 meses
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La seguridad se medirá evaluando el número de participantes con valores de laboratorio anormales, así como los eventos adversos (AE) y los eventos adversos graves (SAE) que se consideran posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados con el fármaco del estudio.
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Efectos del tratamiento con Nilotinib en la medición de Nilotinib en el LCR
Periodo de tiempo: 12 meses
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Los investigadores determinarán los efectos del tratamiento con nilotinib en la inhibición de Abl para demostrar el compromiso del objetivo del SNC
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Investigadores
- Investigador principal: Raymond S. Turner, MD, PhD, Georgetown University
- Director de estudio: Charbel E Moussa, MD, PhD, Georgetown University
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
1 de enero de 2017
Finalización primaria (Anticipado)
1 de diciembre de 2019
Finalización del estudio (Anticipado)
1 de febrero de 2020
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
21 de octubre de 2016
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
27 de octubre de 2016
Publicado por primera vez (Estimar)
28 de octubre de 2016
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
13 de marzo de 2019
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
12 de marzo de 2019
Última verificación
1 de marzo de 2019
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2016-0315
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
No
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