Einfluss von Nilotinib auf Sicherheit, Biomarker und klinische Ergebnisse bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (AD)
12. März 2019 aktualisiert von: R. Scott Turner, Georgetown University
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Auswirkungen niedriger Nilotinib-Dosen (Tasigna®) auf Sicherheit, Biomarker und klinische Ergebnisse bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit
Die Forscher gehen davon aus, dass Nilotinib bei Personen mit leichter bis mittelschwerer AD sicher ist.
Insbesondere gehen die Forscher davon aus, dass niedrige tägliche orale Dosen von Nilotinib zu einer CSF-Penetration, ZNS-Abl-Hemmung und Stabilisierung der CSF-Gesamt-Tau- und p-Tau231/181- und Abeta42/40-Spiegel führen werden.
Die Forscher gehen davon aus, dass Nilotinib die Amyloidbelastung des Gehirns mithilfe der Amyloid-Positronenemissionstomographie (PET) verringert.
Die Forscher gehen außerdem davon aus, dass Nilotinib die Liquormarker des Zelltods, einschließlich neuronenspezifischer Enolase (NSE) und S100B, reduzieren wird.
Studienübersicht
Status
Unbekannt
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Die Forscher schlagen eine neuartige Behandlungsstrategie vor, die eine Abl-Hemmung zur Veränderung von Abeta40/42, Gesamt-Tau und p-Tau231/181 bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz aufgrund von AD beinhaltet.
Die präklinischen Studien der Forscher zeigen, dass Nilotinib die Gehirn-Abl hemmt, Abeta und p-Tau senkt, die Gehirn- und peripheren Immunprofile moduliert und den kognitiven Rückgang in AD-Modellen umkehrt.
Zusammengenommen stützen diese Daten die Hypothese, dass Nilotinib – über die Abl-Hemmung – ein brauchbarer therapeutischer Kandidat bei Patienten mit AD ist.
Basierend auf starken präklinischen Beweisen über die Auswirkungen von Nilotinib auf neurodegenerative Pathologien, einschließlich der autophagischen Clearance neurotoxischer Proteine, der Immunität und des Verhaltens, führten die Forscher eine offene klinische Pilotstudie bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit (Stadium 3–5) mit Demenz (PDD) durch. und Patienten mit Lewy-Körper-Demenz (LBD).
Die Teilnehmer (N=12) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer einmal täglichen oralen Dosis von 150 mg und 300 mg Nilotinib über einen Zeitraum von 6 Monaten zugeteilt.
Die Forscher zeigten in Übereinstimmung mit präklinischen Daten, dass Nilotinib die Blut-Hirn-Schranke (BBB) durchdringt.
Mehrere Studien zeigen, dass Abeta42 bei PD und LBD verringert und das Gesamt-Tau und p-Tau im Liquor erhöht sind.
Die Daten der Forscher zeigen, dass Nilotinib den Verlust von Abeta40/42 im Liquor umkehrt und das Gesamt-Tau und p-Tau im Liquor zwischen dem Ausgangswert und der 6-monatigen Behandlung signifikant reduziert (N=5, P<0,05).
Diese Biomarker-Veränderungen stehen im Einklang mit einer kognitiven Verbesserung (3,5–3,85 Punkte) unter Verwendung des Mini-Mental Status Exam (MMSE) und der Scales for Outcomes in Parkinson's Disease-Cognition (SCOPA-Cog) zwischen dem Ausgangswert und 6 Monaten.
Diese Daten sind sehr überzeugend, um die Wirkung von Nilotinib in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD zu bewerten.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Voraussichtlich)
42
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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-
District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20007
- Georgetown University Medical Center
-
-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
50 Jahre bis 85 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥ 50
- Fließend Englisch
- Biomarker bestätigten AD mit einem CSF-Wert von Abeta42 <600 ng/ml
- Kann orale Medikamente einnehmen
- Diagnose von leichter bis mittelschwerer AD gemäß den von McKhann et al. dargelegten Demenzkriterien.
- Neuroimaging (MRT oder CT) im Einklang mit der Diagnose von AD innerhalb des letzten Jahres
- MMSE zwischen 17 und 24 (einschließlich) beim Screening
- Modifizierter Hachinski-Score ≤ 4
- QTc-Intervall 350–460 ms, einschließlich
- Betreuer/Studienpartner, der den Teilnehmer bei allen Besuchen begleitet und > 2 Tage/Woche direkten Kontakt mit dem Teilnehmer hat
- Schriftliche Einverständniserklärung
- Fähigkeit und Bereitschaft, alle Studienkriterien zu erfüllen
- Betreuung der Studienmedikation möglich
- Stabiler medizinischer Zustand für 3 Monate vor dem Screening-Besuch
- Stabile Medikamente für 4 Wochen vor dem Screening-Besuch
- Kann Basisbewertungen durchführen
- Mindestens 6-jährige Ausbildung oder ausreichende Berufserfahrung, um eine geistige Behinderung auszuschließen
- Stabile Anwendung von Cholinesterasehemmern und Memantin (von der US-amerikanischen FDA zugelassene Medikamente für Patienten mit wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit), Vitamin E (bis zu 400 IE täglich), Östrogenen, Aspirin (81–300 mg täglich) und cholesterinsenkenden Mitteln für 3 Monate zuvor zur Vorführung ist erlaubt.
- Klinische Laborwerte innerhalb normaler Grenzen oder, wenn sie abnormal sind, müssen vom Prüfer als klinisch unbedeutend beurteilt werden
Ausschlusskriterien:
- Nicht-AD-Demenz, wahrscheinliche AD mit Down-Syndrom, APP-, PS-1- oder PS-2-Mutationen (bekannte familiäre AD), LBD und frontotemporale Demenz (FTD)
- Vorgeschichte eines klinisch bedeutsamen Schlaganfalls
- Aktuelle Hinweise oder Vorgeschichte von Epilepsie, fokaler Hirnläsion, Kopfverletzung mit Bewusstlosigkeit oder DSM-IV-Kriterien in den letzten zwei Jahren für eine schwere psychiatrische Störung, einschließlich Psychose, schwere Depression, bipolare Störung, Alkohol- oder Drogenmissbrauch
- Sinnesbeeinträchtigung, die eine Teilnahme/Zusammenarbeit mit dem Protokoll ausschließen würde
- Patienten mit Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder langem QTc-Syndrom.
- Begleitmedikamente verlängern bekanntermaßen das QTc-Intervall (>461 ms) und führen zu kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte, einschließlich Myokardinfarkt oder Herzversagen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen
- Verordnete starke CYP3A4-Hemmer oder eine Vorgeschichte von Leber- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankungen
- Nachweis einer signifikanten klinischen Störung oder eines Laborbefunds, der den Teilnehmer für die Einnahme eines Prüfpräparats ungeeignet macht, einschließlich klinisch signifikanter oder instabiler hämatologischer, hepatischer, kardiovaskulärer, pulmonaler, gastrointestinaler, endokriner, metabolischer, renaler oder anderer systemischer Erkrankungen oder Laboranomalien
- Aktive neoplastische Erkrankung, Krebsvorgeschichte fünf Jahre vor dem Screening, einschließlich Brustkrebs (Vorgeschichte von behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder stabilem Prostatakrebs sind kein Ausschluss)
- Schwangerschaft oder mögliche Schwangerschaft
- Kontraindikationen für LP: vorherige Operation an der lumbosakralen Wirbelsäule, schwere degenerative Gelenkerkrankung oder Deformierung der Wirbelsäule, Blutplättchen < 100.000, Einnahme von Coumadin/Warfarin oder Vorgeschichte einer Blutgerinnungsstörung
- Kontraindikation für MRT
- Nachweis von mehr als 4 Mikroblutungen und/oder Hämosiderose durch ein aktuelles (12 Monate) und/oder Screening-MRT.
- Ein niedriger B12-Wert ist ein Ausschlusskriterium, es sei denn, Folgelabore (Homocystein (HC) und Methylmalonsäure (MMA)) zeigen, dass er physiologisch nicht signifikant ist.
- Eingeschrieben in eine andere aktive Studie, in der ein experimentelles Medikament oder eine experimentelle Therapie für AD untersucht wird
- HIV-positiv
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Placebo-Komparator: Gruppe 1 (Placebo)
Von insgesamt 42 Teilnehmern mit leichter bis mittelschwerer AD (MMSE=17–24 einschließlich) und ihren Studienpartnern, die rekrutiert und 1:1 randomisiert werden, werden 21 (einundzwanzig) der Gruppe 1 zugeordnet und erhalten 1 Kapsel a Placebo-Arzneimittel zum Einnehmen in den ersten 6 Monaten täglich, gefolgt von 2 Kapseln einmal täglich für die folgenden 6 Monate, jedes Mal ohne Mahlzeit eingenommen, für die gesamte Dauer der Studie über 12 Monate.
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1 Kapsel Placebo einmal täglich für 6 Monate, gefolgt von 2 Kapseln Placebo für weitere 6 Monate
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Gruppe 2 (behandelt)
Von insgesamt 42 Teilnehmern mit leichter bis mittelschwerer AD (MMSE=17–24 einschließlich) und ihren Studienpartnern, die rekrutiert und 1:1 randomisiert werden, werden 21 (einundzwanzig) der Gruppe 2 zugeordnet, die mit 1 Kapsel (150 mg) behandelt wird Nilotinib) einmal täglich oral in den ersten 6 Monaten, gefolgt von einer Dosissteigerung auf 2 Kapseln (300 mg Nilotinib) einmal täglich oral in den folgenden 6 Monaten, jeweils ohne Mahlzeit eingenommen, über die gesamte Studiendauer von 12 Monaten.
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1 Kapsel Nilotinib 150 mg einmal täglich für 6 Monate, gefolgt von 2 Kapseln Nilotinib (je 150 mg Kapsel = 300 MB insgesamt) für die folgenden 6 Monate
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Die Sicherheit wird anhand der Anzahl der Teilnehmer gemessen, bei denen unerwünschte Ereignisse und/oder abnormale Laborwerte aufgetreten sind
Zeitfenster: 12 Monate
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Die Sicherheit wird gemessen, indem die Anzahl der Teilnehmer mit anormalen Laborwerten sowie unerwünschte Ereignisse (AEs) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) bewertet werden, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehen.
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12 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Auswirkungen der Nilotinib-Behandlung auf die Messung von Nilotinib im Liquor
Zeitfenster: 12 Monate
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Die Forscher werden die Auswirkungen der Nilotinib-Behandlung auf die Abl-Hemmung bestimmen, um das Engagement des ZNS-Ziels zu demonstrieren
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12 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Raymond S. Turner, MD, PhD, Georgetown University
- Studienleiter: Charbel E Moussa, MD, PhD, Georgetown University
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
1. Januar 2017
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
1. Dezember 2019
Studienabschluss (Voraussichtlich)
1. Februar 2020
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
21. Oktober 2016
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
27. Oktober 2016
Zuerst gepostet (Schätzen)
28. Oktober 2016
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
13. März 2019
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
12. März 2019
Zuletzt verifiziert
1. März 2019
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 2016-0315
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