Efficacité et innocuité du SNX-5422 ajouté à une dose établie d'ibrutinib dans la LLC
Une étude ouverte de phase 1 sur le SNX-5422 ajouté à l'ibrutinib chez des sujets atteints de leucémie lymphoïde chronique présentant une maladie résiduelle
Aperçu de l'étude
Description détaillée
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la leucémie la plus répandue chez l'adulte et n'est pas considérée comme curable en dehors de la greffe allogénique de cellules souches. Des progrès significatifs ont été réalisés dans la thérapie, notamment avec l'introduction de l'ibrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).
Alors que la réponse à l'ibrutinib a été élevée avec une thérapie bien tolérée dans l'ensemble, certains patients ont rechuté tandis que d'autres ont été arrêtés pour cause de toxicité ou pour d'autres raisons. De plus, bien que les rémissions soient durables chez de nombreux patients, très peu de patients obtiennent une réponse complète (RC) et une négativité minimale de la maladie résiduelle (MRM) sur l'ibrutinib en monothérapie n'a pas été rapportée. Comme il est connu que pour la chimio-immunothérapie ainsi que pour les thérapies ciblées telles que le vénétoclax, l'obtention d'une RC est associée à une survie sans progression (PFS) plus longue, il est probable que l'approfondissement des réponses associées à l'ibrutinib entraînera des rémissions plus durables.
La rechute dans la LLC peut être médiée par au moins deux mécanismes distincts. L'une est due à des mutations dans BTK, l'autre à travers une variété de mutations dans la cible immédiate en aval de BTK, PLCγ2. Le SNX-5422 est un promédicament du SNX-2112, une petite molécule inhibitrice puissante et hautement sélective de la protéine de choc thermique chaperon moléculaire 90 (HSP90). Les inhibiteurs de Hsp90 peuvent surmonter la résistance à l'ibrutinib dans les lymphomes à cellules du manteau et cette étude examinera si l'ajout de SNX-5422 à une dose établie d'ibrutinib fournira une réponse clinique chez les sujets qui ont une maladie résiduelle, mais qui n'ont pas progressé sous ibrutinib après 18 mois de monothérapie .
Les sujets recevront du SNX-5422 (56 mg/m2) le matin une fois tous les deux jours pendant 21 jours (11 doses), suivi d'une période sans médicament de 7 jours. Les sujets continueront de recevoir quotidiennement de l'ibrutinib par voie orale à leur dose établie dans l'après-midi
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10065
- Weill Cornell Medical College
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Ohio
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Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
- Wexner Medical Center, Ohio State University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Hommes ou femmes non enceintes et non allaitantes de 18 ans ou plus
- Un diagnostic de LLC tel que défini par les critères IWCLL 2008 et actuellement sous traitement par ibrutinib depuis au moins 18 mois avec une maladie résiduelle et sans signe de progression de la maladie.
- Pas plus de 4 lignes antérieures de traitement anti-leucémique (sans compter l'ibrutinib)
- Espérance de vie d'au moins 9 mois
- Score de performance de Karnofsky 70
- Évaluations de laboratoire de base adéquates
- Formulaire de consentement éclairé signé
- Récupéré des toxicités d'un traitement anticancéreux antérieur jusqu'au grade CTCAE ≤ 1
- Les sujets capables de procréer doivent accepter de pratiquer des méthodes de contraception adéquates.
Critère d'exclusion:
- Sujets présentant une toxicité avec l'ibrutinib
- Traitement antérieur avec tout inhibiteur de Hsp90.
- Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du traitement de l'étude.
- Chimiothérapie conventionnelle ou radiothérapie dans les 4 semaines.
- La nécessité d'un traitement avec des médicaments ayant un métabolisme cliniquement pertinent par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP) dans les 3 heures avant ou après l'administration de SNX-5422
- ECG de dépistage Intervalle QTc 470 msec pour les femmes, 450 msec pour les hommes.
- À un risque accru de développer un intervalle QT prolongé à moins d'être corrigé dans les limites normales avant la première dose de SNX-5422
- Patients souffrant de diarrhée chronique ou de grade 2 ou plus malgré une prise en charge médicale appropriée.
- Maladies ou affections gastro-intestinales susceptibles d'affecter l'absorption du médicament ou de modifier l'évaluation de l'innocuité
- Antécédents documentés de dysfonctionnement surrénalien non dû à une tumeur maligne.
- Antécédents de maladie chronique du foie.
- Hépatite active A ou B.
- Dépendance actuelle à l'alcool ou toxicomanie.
- Utilisation d'un traitement expérimental (sauf pour l'ibrutinib) à partir de 30 jours avant la première dose
- Glaucome, rétinite pigmentaire, dégénérescence maculaire ou tout changement rétinien détecté par un examen ophtalmologique et considéré comme cliniquement important par l'examinateur.
- Raisons psychologiques ou sociales qui entraveraient ou empêcheraient le respect des exigences du protocole ou compromettraient le processus de consentement éclairé.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: SNX-5422 plus ibrutinib
Administration en ouvert de capsules de SNX-5422 dosées le matin une fois tous les deux jours pendant 21 jours (11 doses) suivies d'une période sans médicament de 7 jours et quotidiennement avec la dose d'ibrutinib établie pendant 28 jours d'un cycle de 28 jours.
Les sujets répéteront le programme de 28 jours pendant 2 cycles après une RC ou jusqu'à ce que le cancer progresse ou que le sujet soit incapable de tolérer la thérapie
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Capsule(s) de SNX-5422 dosées tous les deux jours pendant 21 jours sur un cycle de traitement de 28 jours à une dose totale de 56 mg/m2 de SNX-5422.
Les sujets s'auto-administreront quotidiennement de l'ibrutinib oral l'après-midi à au moins 8 heures d'intervalle du SNX-5422 pendant 28 jours de chaque cycle.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Efficacité de l'association SNX-5422 et ibrutinib
Délai: 6 mois
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Proportion de sujets obtenant une réponse complète à la fin de 6 cycles de traitement au SNX-5422
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de sujets signalant des événements indésirables
Délai: Jour 28 de chaque cycle de 4 semaines de la randomisation jusqu'à 52 semaines
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Fréquence et gravité des événements indésirables
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Jour 28 de chaque cycle de 4 semaines de la randomisation jusqu'à 52 semaines
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Réponse complète à 12 mois
Délai: 12 mois
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Proportion de sujets obtenant une réponse complète à la fin de 6 cycles de traitement au SNX-5422
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12 mois
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Amélioration de l'état clinique
Délai: 6 mois
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Proportion de sujets obtenant une amélioration de l'état clinique (c'est-à-dire une maladie stable devenant une réponse partielle) à la fin de 6 cycles de traitement SNX-5422
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6 mois
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Survie sans progression des patients recevant ibrutinib plus SNX-5422
Délai: Jusqu'à 52 semaines
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Temps écoulé pour chaque sujet de la randomisation à la survie continue jusqu'à 52 semaines
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Jusqu'à 52 semaines
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Niveau de mutation BTK
Délai: 6 et 12 mois
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Changement par rapport au départ en pourcentage de cellules LLC présentant des mutations de la tyrosine kinase de Bruton à la fin des cycles de traitement 6 et 12
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6 et 12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Autres numéros d'identification d'étude
- SNX-5422-CLN1-012
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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