Wirksamkeit und Sicherheit von SNX-5422 in Kombination mit einer etablierten Ibrutinib-Dosis bei CLL
Eine offene Phase-1-Studie mit SNX-5422 in Ergänzung zu Ibrutinib bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie mit Resterkrankung
Studienübersicht
Detaillierte Beschreibung
Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die am weitesten verbreitete Leukämie bei Erwachsenen und gilt außerhalb der allogenen Stammzelltransplantation nicht als heilbar. Bedeutende Fortschritte wurden in der Therapie erzielt, insbesondere mit der Einführung des Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmers Ibrutinib.
Während das Ansprechen auf Ibrutinib hoch war und die Therapie insgesamt gut vertragen wurde, kam es bei einigen Patienten zu einem Rückfall, während bei anderen die Therapie wegen Toxizität oder aus anderen Gründen abgesetzt wurde. Darüber hinaus erreichen, obwohl die Remissionen bei vielen Patienten dauerhaft sind, nur sehr wenige Patienten ein vollständiges Ansprechen (CR), und Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) unter der Monotherapie mit Ibrutinib wurde nicht berichtet. Da bekannt ist, dass sowohl bei Chemoimmuntherapien als auch bei zielgerichteten Therapien wie Venetoclax das Erreichen einer CR mit einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS) einhergeht, ist es wahrscheinlich, dass ein sich vertiefendes Ansprechen im Zusammenhang mit Ibrutinib zu dauerhafteren Remissionen führt.
Ein Rückfall bei CLL kann durch mindestens zwei getrennte Mechanismen vermittelt werden. Einer ist durch Mutationen in BTK, der andere ist durch eine Vielzahl von Mutationen im unmittelbar stromabwärts gelegenen Ziel von BTK, PLCγ2. SNX-5422 ist ein Prodrug von SNX-2112, einem potenten, hochselektiven, niedermolekularen Inhibitor des molekularen Chaperon-Hitzeschockproteins 90 (HSP90). Hsp90-Inhibitoren können die Ibrutinib-Resistenz bei Mantelzell-Lymphomen überwinden, und diese Studie wird untersuchen, ob die Zugabe von SNX-5422 zu einer etablierten Ibrutinib-Dosis zu einem klinischen Ansprechen bei Patienten führt, die eine Resterkrankung haben, aber unter Ibrutinib nach 18 Monaten Monotherapie keine Progression gezeigt haben .
Die Probanden erhalten SNX-5422 (56 mg/m2) morgens einmal jeden zweiten Tag für 21 Tage (11 Dosen), gefolgt von einer 7-tägigen drogenfreien Phase. Die Probanden erhalten nachmittags weiterhin täglich orales Ibrutinib in ihrer festgelegten Dosis
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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New York
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New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
- Weill Cornell Medical College
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Ohio
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Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
- Wexner Medical Center, Ohio State University
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männer oder nicht schwangere, nicht stillende Frauen im Alter von 18 Jahren oder älter
- Eine CLL-Diagnose gemäß IWCLL-2008-Kriterien und derzeit mindestens 18 Monate Behandlung mit Ibrutinib mit Resterkrankung und ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression.
- Nicht mehr als 4 vorherige Linien der Anti-Leukämie-Therapie (ohne Ibrutinib)
- Lebenserwartung von mindestens 9 Monaten
- Karnofsky-Leistungsnote 70
- Angemessene grundlegende Laborbewertungen
- Unterschriebene Einwilligungserklärung
- Genesung von Toxizitäten früherer Krebstherapien auf CTCAE-Grad ≤ 1
- Probanden mit reproduktiver Fähigkeit müssen zustimmen, angemessene Verhütungsmethoden zu praktizieren.
Ausschlusskriterien:
- Probanden, bei denen Toxizität mit Ibrutinib auftritt
- Vorbehandlung mit einem beliebigen Hsp90-Inhibitor.
- Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
- Konventionelle Chemotherapie oder Bestrahlung innerhalb von 4 Wochen.
- Die Notwendigkeit einer Behandlung mit Medikamenten mit klinisch relevantem Metabolismus durch das Isoenzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4 innerhalb von 3 Stunden vor oder nach der Verabreichung von SNX-5422
- Screening-EKG QTc-Intervall 470 ms für Frauen, 450 ms für Männer.
- Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines verlängerten QT-Intervalls, es sei denn, es wird vor der ersten Dosis von SNX-5422 auf die normalen Grenzen korrigiert
- Patienten mit chronischem Durchfall oder mit Durchfall Grad 2 oder höher trotz angemessener medizinischer Behandlung.
- Gastrointestinale Erkrankungen oder Zustände, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen oder die Sicherheitsbewertung verändern könnten
- Geschichte der dokumentierten Nebennierenfunktionsstörung, die nicht auf Malignität zurückzuführen ist.
- Vorgeschichte einer chronischen Lebererkrankung.
- Aktive Hepatitis A oder B.
- Aktuelle Alkoholabhängigkeit oder Drogenmissbrauch.
- Anwendung einer Prüfbehandlung (außer Ibrutinib) ab 30 Tagen vor der ersten Dosis
- Glaukom, Retinitis pigmentosa, Makuladegeneration oder alle Netzhautveränderungen, die bei einer ophthalmologischen Untersuchung festgestellt wurden und vom Untersucher als klinisch bedeutsam erachtet werden.
- Psychologische oder soziale Gründe, die die Einhaltung der Anforderungen des Protokolls behindern oder verhindern oder den Einwilligungsprozess beeinträchtigen würden.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: SNX-5422 plus Ibrutinib
Open-Label-Verabreichung von SNX-5422-Kapseln, einmal jeden zweiten Tag morgens für 21 Tage (11 Dosen), gefolgt von einer 7-tägigen arzneimittelfreien Phase und täglich mit der etablierten Ibrutinib-Dosis für 28 Tage eines 28-Tage-Zyklus.
Die Probanden wiederholen den 28-Tage-Plan für 2 Zyklen nach einer CR oder bis der Krebs fortschreitet oder der Proband die Therapie nicht verträgt
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SNX-5422-Kapsel(n), die an 21 Tagen eines 28-tägigen Behandlungszyklus jeden zweiten Tag mit einer Gesamtdosis von 56 mg/m2 SNX-5422 verabreicht werden.
Die Probanden verabreichen sich täglich nachmittags orales Ibrutinib im Abstand von mindestens 8 Stunden von SNX-5422 für 28 Tage jedes Zyklus.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Wirksamkeit der Kombination von SNX-5422 und Ibrutinib
Zeitfenster: 6 Monate
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Anteil der Probanden, die am Ende von 6 SNX-5422-Behandlungszyklen ein vollständiges Ansprechen erreichten
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6 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Probanden, die unerwünschte Ereignisse melden
Zeitfenster: Tag 28 jedes 4-wöchigen Zyklus von der Randomisierung bis zu 52 Wochen
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Häufigkeit und Schweregrad unerwünschter Ereignisse
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Tag 28 jedes 4-wöchigen Zyklus von der Randomisierung bis zu 52 Wochen
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Vollständiges Ansprechen nach 12 Monaten
Zeitfenster: 12 Monate
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Anteil der Probanden, die am Ende von 6 SNX-5422-Behandlungszyklen ein vollständiges Ansprechen erreichten
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12 Monate
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Verbesserter klinischer Status
Zeitfenster: 6 Monate
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Anteil der Probanden, die am Ende von 6 SNX-5422-Behandlungszyklen eine Verbesserung des klinischen Zustands (d. h. eine stabile Erkrankung, die zu einem partiellen Ansprechen wird) erreichten
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6 Monate
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Progressionsfreies Überleben für Patienten, die Ibrutinib plus SNX-5422 erhalten
Zeitfenster: Bis zu 52 Wochen
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Verstrichene Zeit für jeden Probanden von der Randomisierung bis zum fortgesetzten Überleben bis zu 52 Wochen
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Bis zu 52 Wochen
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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BTK-Mutationslevel
Zeitfenster: 6 und 12 Monate
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Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Prozent der CLL-Zellen mit Bruton-Tyrosinkinase-Mutationen am Ende von 6 und 12 Behandlungszyklen
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6 und 12 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Andere Studien-ID-Nummern
- SNX-5422-CLN1-012
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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