Efficacia e sicurezza di SNX-5422 aggiunto a una dose stabilita di Ibrutinib nella CLL
Uno studio di fase 1 in aperto su SNX-5422 aggiunto a ibrutinib nei soggetti con leucemia linfocitica cronica con malattia residua
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
La leucemia linfocitica cronica (LLC) è la leucemia più diffusa negli adulti e non è considerata curabile al di fuori del trapianto di cellule staminali allogeniche. Sono stati compiuti progressi significativi nella terapia, in particolare con l'introduzione dell'ibrutinib, inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK).
Sebbene la risposta a ibrutinib sia stata elevata con una terapia complessivamente ben tollerata, alcuni pazienti hanno avuto una ricaduta mentre altri sono stati sospesi dalla terapia per tossicità o altri motivi. Inoltre, sebbene le remissioni siano durevoli in molti pazienti, pochissimi pazienti ottengono una risposta completa (CR) e non è stata segnalata negatività della malattia residua minima (MRD) con ibrutinib in monoterapia. Poiché è noto che per la chemioimmunoterapia e per le terapie mirate come venetoclax il raggiungimento di una CR è associato a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) più lunga, è probabile che l'approfondimento delle risposte associate a ibrutinib si traduca in remissioni più durature.
La recidiva nella CLL può essere mediata da almeno due meccanismi separati. Uno è per mutazioni in BTK, l'altro è attraverso una varietà di mutazioni nell'immediato bersaglio a valle di BTK, PLCγ2. SNX-5422 è un profarmaco di SNX-2112, un potente, altamente selettivo, inibitore di piccole molecole della proteina chaperone molecolare da shock termico 90 (HSP90). Gli inibitori di Hsp90 possono superare la resistenza a ibrutinib nei linfomi a cellule del mantello e questo studio esaminerà se l'aggiunta di SNX-5422 a una dose stabilita di ibrutinib fornirà una risposta clinica nei soggetti che hanno malattia residua, ma non sono progrediti con ibrutinib dopo 18 mesi di monoterapia .
I soggetti riceveranno SNX-5422 (56 mg/m2) al mattino una volta a giorni alterni per 21 giorni (11 dosi), seguito da un periodo senza droga di 7 giorni. I soggetti continueranno a ricevere quotidianamente ibrutinib per via orale al livello di dose stabilito nel pomeriggio
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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New York
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New York, New York, Stati Uniti, 10065
- Weill Cornell Medical College
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Ohio
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Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43210
- Wexner Medical Center, Ohio State University
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maschi o femmine non gravide e non allattanti di età pari o superiore a 18 anni
- Una diagnosi di CLL come definita dai criteri IWCLL 2008 e attualmente in trattamento con ibrutinib per almeno 18 mesi con malattia residua e senza evidenza di progressione della malattia.
- Non più di 4 linee precedenti di terapia antileucemica (escluso ibrutinib)
- Aspettativa di vita di almeno 9 mesi
- Punteggio della performance di Karnofsky 70
- Adeguate valutazioni di laboratorio di base
- Modulo di consenso informato firmato
- Recupero da tossicità della precedente terapia antitumorale al grado CTCAE ≤ 1
- I soggetti con capacità riproduttiva devono accettare di praticare metodi contraccettivi adeguati.
Criteri di esclusione:
- Soggetti che hanno manifestato tossicità con ibrutinib
- Precedente trattamento con qualsiasi inibitore Hsp90.
- - Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
- Chemioterapia convenzionale o radiazioni entro 4 settimane.
- La necessità di trattamento con farmaci con metabolismo clinicamente rilevante da parte dell'isoenzima del citocromo P450 (CYP) 3A4 entro 3 ore prima o dopo la somministrazione di SNX-5422
- Screening ECG Intervallo QTc 470 msec per le femmine, 450 msec per i maschi.
- Ad aumentato rischio di sviluppare un intervallo QT prolungato a meno che non venga corretto entro i limiti normali prima della prima dose di SNX-5422
- Pazienti con diarrea cronica o con diarrea di grado 2 o superiore nonostante un'appropriata gestione medica.
- Malattie o condizioni gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento del farmaco o potrebbero alterare la valutazione della sicurezza
- Storia di disfunzione surrenale documentata non dovuta a malignità.
- Storia di malattia epatica cronica.
- Epatite attiva A o B.
- Attuale dipendenza da alcol o abuso di droghe.
- Uso di un trattamento sperimentale (ad eccezione di ibrutinib) da 30 giorni prima della prima dose
- Glaucoma, retinite pigmentosa, degenerazione maculare o qualsiasi cambiamento retinico rilevato dall'esame oftalmologico considerato clinicamente importante dall'esaminatore.
- Ragioni psicologiche o sociali che ostacolerebbero o impedirebbero il rispetto dei requisiti del protocollo o comprometterebbero il processo di consenso informato.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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SPERIMENTALE: SNX-5422 più ibrutinib
Somministrazione in aperto di capsule SNX-5422 dosate al mattino una volta a giorni alterni per 21 giorni (11 dosi) seguite da un periodo senza assunzione di 7 giorni e giornalmente con la dose stabilita di ibrutinib per 28 giorni di un ciclo di 28 giorni.
I soggetti ripeteranno il programma di 28 giorni per 2 cicli dopo una CR o fino a quando il cancro progredisce o il soggetto non è in grado di tollerare la terapia
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SNX-5422 capsule somministrate a giorni alterni per 21 giorni su un ciclo di trattamento di 28 giorni fino a una dose totale di 56 mg/m2 SNX-5422.
I soggetti si autosomministrano giornalmente ibrutinib orale nel pomeriggio ad almeno 8 ore di distanza da SNX-5422 per 28 giorni di ciascun ciclo.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Efficacia della combinazione di SNX-5422 e ibrutinib
Lasso di tempo: 6 mesi
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Percentuale di soggetti che hanno ottenuto una risposta completa al termine di 6 cicli di trattamento SNX-5422
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6 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Numero di soggetti che hanno segnalato eventi avversi
Lasso di tempo: Giorno 28 di ciascun ciclo di 4 settimane dalla randomizzazione fino a 52 settimane
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Frequenza e gravità degli eventi avversi
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Giorno 28 di ciascun ciclo di 4 settimane dalla randomizzazione fino a 52 settimane
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Risposta completa a 12 mesi
Lasso di tempo: 12 mesi
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Percentuale di soggetti che hanno ottenuto una risposta completa al termine di 6 cicli di trattamento SNX-5422
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12 mesi
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Stato clinico migliorato
Lasso di tempo: 6 mesi
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Percentuale di soggetti che hanno ottenuto un miglioramento dello stato clinico (ovvero malattia stabile che diventa risposta parziale) alla fine di 6 cicli di trattamento con SNX-5422
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6 mesi
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Sopravvivenza libera da progressione dei pazienti trattati con ibrutinib più SNX-5422
Lasso di tempo: Fino a 52 settimane
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Tempo trascorso per ciascun soggetto dalla randomizzazione alla sopravvivenza continua fino a 52 settimane
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Fino a 52 settimane
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Livello di mutazione BTK
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi
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Variazione rispetto al basale in percentuale di cellule LLC con mutazioni della tirosina chinasi di Bruton alla fine di 6 e 12 cicli di trattamento
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6 e 12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (EFFETTIVO)
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Altri numeri di identificazione dello studio
- SNX-5422-CLN1-012
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