L'entosplétinib et l'obinutuzumab dans le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante, de petit lymphome lymphocytaire ou de lymphome non hodgkinien

Critère d'intégration:

• Partie de phase I de l'étude : diagnostic confirmé par histologie ou par cytométrie en flux de B-CLL/SLL selon les directives de 1996 du National Cancer Institute (NCI) - Working Group (WG)

• Partie de phase I de l'étude : les types de LNH suivants, tels que documentés par les dossiers médicaux et avec une histologie basée sur les critères établis par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) :

  • Lymphome à cellules du manteau (LCM)
  • Lymphome folliculaire (LF) - grades 1-3a
  • Lymphome lymphoplasmocytaire (LPL)
  • Lymphome de la zone marginale (MZL)
  • LLC dans la transformation de Richter
  • Leucémie prolymphocytaire à cellules B
• Phase I de l'étude : patients atteints de leucémie classique à tricholeucocytes (HCL) confirmée histologiquement
• Phase II de l'étude - diagnostic confirmé par histologie ou par cytométrie en flux de BCLL/SLL selon les directives du NCI-WG 1996 ; les patients qui n'ont pas d'expression de CD23 sur leurs cellules leucémiques doivent être examinés (et ne PAS avoir) de surexpression de t(11;14) ou de cycline D1, pour exclure un lymphome à cellules du manteau
• Les patients ont subi >= 1 traitement préalable basé sur la chimiothérapie ou l'immunothérapie ou un traitement ciblé (par exemple, inhibiteurs de BTK, PI3K, etc.) administré pendant >= 2 cycles, et ont eu une progression documentée de la maladie ou aucune réponse (maladie stable) à le régime de traitement le plus récent

• Les patients atteints de LLC/SLL doivent démontrer une maladie active répondant à au moins 1 des critères de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 pour nécessiter un traitement :

  • Au moins l'un des symptômes constitutionnels suivants :

    • Perte de poids involontaire > 10 % au cours des 6 mois précédant le dépistage
    • Fatigue extrême (incapacité de travailler ou d'effectuer des activités habituelles)
    • Fièvres supérieures à 100,5 Fahrenheit (F) pendant >= 2 semaines sans signe d'infection
    • Sueurs nocturnes sans signe d'infection
  • Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie ou d'une thrombocytopénie
  • Splénomégalie massive (c'est-à-dire > 6 cm sous le rebord costal gauche), progressive ou symptomatique
  • Nœuds ou amas massifs (c'est-à-dire > 10 cm de diamètre le plus long) ou lymphadénopathie progressive
  • Lymphocytose progressive avec une augmentation > 50 % sur une période de 2 mois, ou un temps de doublement prévu inférieur à 6 mois
  • Anémie auto-immune ou thrombocytopénie qui répond mal aux corticostéroïdes
• Les patients atteints de HCL doivent être intolérants ou non candidats à un traitement à base d'analogues puriques, ou n'ont pas obtenu de réponse (RC ou réponse partielle [RP]) ou ont rechuté dans les 2 ans suivant un tel traitement, ET répondent aux critères standard d'initiation du traitement (neutrophiles absolus numération [ANC] =< 1000/uL, hémoglobine [Hgb] =< 10 g/dL, numération plaquettaire =< 100 000/uL) ; les patients atteints de lymphome indolent (FL, LPL, MZL) et les patients atteints de leucémie prolymphocytaire à cellules B doivent avoir une indication de traitement de l'avis de l'investigateur ; les patients atteints de MCL et les patients atteints de LLC dans la transformation de Richter doivent avoir déjà reçu ou ne pas être candidats à une chimiothérapie à haute dose/greffe de cellules souches autologues
• Pour les maladies autres que LLC, LPL et HCL, présence d'une lymphadénopathie mesurable par radiographie ou d'une tumeur maligne lymphoïde extra-ganglionnaire (définie comme la présence de >= 1 lésion qui mesure >= 2,0 cm dans la dimension la plus longue [LD] et >= 1,0 cm dans la dimension perpendiculaire la plus longue [LPD] telle qu'évaluée par tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]); pour la LPL, la maladie mesurable sera définie comme une IgM monoclonale sérique > 0,5 g/dL ou répondant à au moins 1 des recommandations du deuxième atelier international sur la LPL pour nécessiter un traitement
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Bilirubine directe = < 2 X limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (sauf si elle est due à un syndrome de Gilbert connu ou à une hémolyse compensée directement attribuable à la LLC)
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) inférieure à 2,5 X LSN institutionnelle
• Estimation de la clairance de la créatinine (CrCL) à l'aide de l'équation Cockcroft-Gault >= 50 mL/min
• Plaquettes >= 50 000/mm^3 indépendamment du soutien transfusionnel, sans saignement actif
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3, sauf en cas d'atteinte de la moelle osseuse
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Intervention thérapeutique antérieure avec l'un des éléments suivants :

  • Anticorps anticancéreux thérapeutiques dans les 4 semaines (rituximab), sauf dans les 6 mois pour l'obinutuzumab ou un anticorps monoclonal de type II expérimental similaire ;
  • Radio- ou toxine-immunoconjugués dans les 10 semaines ;
  • Inhibiteurs de BTK (ibrutinib), PI-3K (idélalisib), vénétoclax mimétique de BH3, lénalidomide et autres thérapies "ciblées" (y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs expérimentaux de BTK et de PI-3K, etc.) - dans les 6 demi-vies ( c'est-à-dire 36 heures pour l'ibrutinib)
  • Toute autre chimiothérapie, radiothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement
  • Inhibiteurs SYK à tout moment
• Récupération inadéquate des événements indésirables liés à un traitement antérieur jusqu'au grade =< 1 (à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie de grade 2)
• Utilisation chronique de corticostéroïdes au-delà de la prednisone 30 mg/jour ou son équivalent
• Les receveurs de greffe de cellules souches ne doivent présenter aucune preuve de la maladie du greffon contre l'hôte et ne pas recevoir de traitement pour celle-ci
• Utilisation concomitante ou utilisation au cours des deux semaines précédentes d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A et du CYP2C9 ou d'inhibiteurs puissants du CYP2C9, y compris des préparations nutraceutiques, par exemple du jus de pamplemousse et du millepertuis

• Antécédents de malignité sauf :

  • Malignité traitée avec une intention curative et aucune maladie active connue présente pendant> = 2 ans avant le début du traitement sur l'étude en cours
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin (mélanome in situ) traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinomes in situ traités de manière adéquate (par exemple, col de l'utérus, œsophage, etc.) sans signe de maladie
  • Cancer de la prostate asymptomatique pris en charge avec la stratégie "regarder et attendre"
  • Syndrome myélodysplasique qui est cliniquement bien contrôlé et aucun signe des anomalies cytogénétiques caractéristiques de la myélodysplasie sur la moelle osseuse lors du dépistage
• Hémolyse ou thrombocytopénie immunitaire non contrôlée (un test direct positif à l'antiglobuline en l'absence d'hémolyse ou d'antécédents de cytopénies à médiation immunitaire ne sont pas des exclusions)
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite B ou C active
• Chirurgie majeure (nécessitant une anesthésie générale) dans les 2 semaines précédant le début du traitement
• Incapacité d'avaler et de retenir un médicament par voie orale ; les patients présentant un état médical cliniquement significatif de malabsorption, de maladie inflammatoire de l'intestin, d'états chroniques se manifestant par une diarrhée, des nausées réfractaires, des vomissements ou tout autre état qui interférera de manière significative avec l'absorption du médicament sont exclus ; les patients doivent également avoir un accès veineux adéquat
• Nécessité d'un traitement continu avec des inhibiteurs de la pompe à protons ; Les antagonistes H2 sont autorisés
• Infection active non contrôlée
• Femmes enceintes ou allaitantes

• Hommes ou femmes fertiles en âge de procréer, à moins qu'ils ne soient 1) stériles en permanence ou 2) utilisent une mesure de contraception hautement efficace telle que les préservatifs chez les hommes et utilisent régulièrement et correctement l'un des éléments suivants chez les femmes : dispositif intra-utérin, stérilisation tubaire, micro-insert Essure système, vasectomie chez le partenaire masculin ; une contraception efficace est requise pour les hommes pendant le traitement avec le médicament à l'étude et doit être poursuivie pendant 3 mois après la dernière dose d'entosplétinib ou d'obinutuzumab, selon la dernière éventualité ; pour les femmes, une contraception efficace doit être poursuivie pendant 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab ou pendant 30 jours après la dernière dose d'entosplétinib, selon la date la plus tardive

  • Définition du potentiel de procréer : pour cette étude, un sujet féminin est considéré en potentiel de procréer jusqu'à ce qu'il devienne post-ménopausique à moins qu'il ne soit définitivement stérile ou avec une insuffisance ovarienne médicalement documentée ; les femmes sont considérées comme étant dans un état postménopausique lorsqu'elles ont >= 54 ans et qu'elles ont cessé leurs menstruations antérieures pendant >= 12 mois sans cause alternative ; les femmes de tout âge présentant une aménorrhée de >= 12 mois peuvent également être considérées comme post-ménopausiques si leur taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) se situe dans la plage post-ménopausique et qu'elles n'utilisent pas de contraception hormonale ou d'hormonothérapie substitutive ; la stérilisation permanente chez les femmes comprend l'hystérectomie, l'ovariectomie bilatérale ou la salpingectomie bilatérale chez un sujet féminin de tout âge ; la stérilisation permanente chez les hommes comprend une orchidectomie bilatérale ou une documentation médicale d'explication alternative
• Toute condition pour laquelle la participation à l'étude est jugée par l'investigateur comme étant préjudiciable au patient souffrant d'une maladie intercurrente ou de situations psychiatriques/sociales qui compromettraient le respect des exigences de l'étude