Entospletinib en Obinutuzumab bij de behandeling van patiënten met recidiverende chronische lymfatische leukemie, klein lymfocytisch lymfoom of non-hodgkinlymfoom

Inclusiecriteria:

• Fase I-gedeelte van de studie: Histologisch of flowcytometrie bevestigde de diagnose van B-CLL/SLL volgens de richtlijnen van de National Cancer Institute (NCI)-Working Group (WG) 1996

• Fase I-gedeelte van de studie: de volgende soorten NHL zoals gedocumenteerd door medische dossiers en met histologie op basis van criteria die zijn vastgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO):

  • Mantelcellymfoom (MCL)
  • Folliculair lymfoom (FL) - graden 1-3a
  • Lymfoplasmacytisch lymfoom (LPL)
  • Marginale zone lymfoom (MZL)
  • CLL in de transformatie van Richter
  • B-cel prolymfocytische leukemie
• Fase I-gedeelte van de studie: patiënten met histologisch bevestigde klassieke haarcelleukemie (HCL)
• Fase II-gedeelte van het onderzoek - histologisch of flowcytometrie bevestigde de diagnose BCLL/SLL volgens de NCI-WG 1996-richtlijnen; patiënten die geen CD23-expressie op hun leukemiecellen hebben, moeten worden onderzocht op (en GEEN) overexpressie van t(11;14) of cycline D1, om mantelcellymfoom uit te sluiten
• Patiënten ondergingen >= 1 eerder op chemotherapie gebaseerd of immunotherapie gebaseerd regime of gerichte therapie (bijv. het meest recente behandelschema

• Patiënten met CLL/SLL moeten een actieve ziekte aantonen die voldoet aan ten minste 1 van de criteria van de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukeemia (IWCLL) uit 2008 voor behandeling:

  • Minimaal een van de volgende constitutionele symptomen:

    • Onbedoeld gewichtsverlies > 10% in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening
    • Extreme vermoeidheid (niet in staat om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren)
    • Koorts van meer dan 100,5 Fahrenheit (F) gedurende >= 2 weken zonder bewijs van infectie
    • Nachtelijk zweten zonder tekenen van infectie
  • Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede of trombocytopenie
  • Massieve (d.w.z. > 6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie
  • Massieve knopen of clusters (d.w.z. > 10 cm langste diameter) of progressieve lymfadenopathie
  • Progressieve lymfocytose met een toename van > 50% over een periode van 2 maanden, of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden
  • Auto-immuunanemie of trombocytopenie die slecht reageert op corticosteroïden
• Patiënten met HCL moeten intolerant zijn voor of geen kandidaat zijn voor op purine-analogen gebaseerde therapie, of geen respons hebben bereikt (CR of partiële respons [PR]) of binnen 2 jaar na een dergelijke therapie terugvallen, EN voldoen aan de standaardcriteria voor het starten van de behandeling (absolute neutrofielen). aantal [ANC] =< 1000/uL, hemoglobine [Hgb] =< 10 g/dL, aantal bloedplaatjes =< 100.000/uL); patiënten met indolent lymfoom (FL, LPL, MZL) en patiënten met B-cel prolymfocytische leukemie dienen naar het oordeel van de onderzoeker een indicatie voor behandeling te hebben; patiënten met MCL en patiënten met CLL in de transformatie van Richter zouden al dan niet in aanmerking moeten komen voor een hoge dosis chemotherapie/autologe stamceltransplantatie
• Voor andere ziekten dan CLL, LPL en HCL, aanwezigheid van radiografisch meetbare lymfadenopathie of extranodale lymfoïde maligniteit (gedefinieerd als de aanwezigheid van >= 1 laesie die >= 2,0 cm meet in de langste dimensie [LD] en >= 1,0 cm in de langste loodrechte dimensie [LPD] zoals beoordeeld door computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]); voor LPL wordt meetbare ziekte gedefinieerd als monoklonaal IgM in serum > 0,5 g/dl of voldoet aan ten minste 1 van de aanbevelingen van de Second International Workshop on LPL voor het vereisen van behandeling
• Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben =< 2
• Direct bilirubine =< 2 X institutionele bovengrens van normaal (ULN) (tenzij als gevolg van bekend syndroom van Gilbert of gecompenseerde hemolyse direct toe te schrijven aan CLL)
• Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) minder dan 2,5 x institutionele ULN
• Geschatte creatinineklaring (CrCL) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking >= 50 ml/min
• Bloedplaatjes >= 50.000/mm^3 onafhankelijk van transfusieondersteuning, zonder actieve bloeding
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3, tenzij door ziektebetrokkenheid in het beenmerg
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapeutische interventie met een van de volgende:

  • Therapeutische kankerbestrijdende antilichamen binnen 4 weken (rituximab), behalve binnen 6 maanden voor obinutuzumab of een vergelijkbaar onderzoekstype II monoklonaal antilichaam;
  • Radio- of toxine-immunoconjugaten binnen 10 weken;
  • Remmers van BTK (ibrutinib), PI-3K (idelalisib), BH3-mimetische venetoclax, lenalidomide en andere "gerichte" therapie (inclusief maar niet beperkt tot experimentele BTK- en PI-3K-remmers, enz.) - binnen 6 halfwaardetijden ( d.w.z. 36 uur voor ibrutinib)
  • Alle andere chemotherapie, radiotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de therapie
  • SYK-remmers op elk moment
• Onvoldoende herstel van bijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie tot graad =< 1 (exclusief graad 2 alopecia en neuropathie)
• Chronisch gebruik van corticosteroïden boven prednison 30 mg/dag of het equivalent daarvan
• Ontvangers van een stamceltransplantatie mogen geen bewijs hebben van en geen behandeling krijgen voor graft-versus-host-ziekte
• Gelijktijdig gebruik of gebruik in de voorafgaande twee weken van matige of sterke CYP3A- en CYP2C9-inductoren of sterke CYP2C9-remmers, waaronder nutraceutische preparaten, bijv. grapefruitsap en sint-janskruid

• Geschiedenis voorafgaande maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve opzet en geen bekende actieve ziekte aanwezig gedurende >= 2 jaar voorafgaand aan de start van de therapie in het huidige onderzoek
  • Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna (melanoma in situ) zonder bewijs van ziekte
  • Adequaat behandelde in situ carcinomen (bijv. cervicaal, slokdarm, etc.) zonder bewijs van ziekte
  • Asymptomatische prostaatkanker beheerd met de strategie "kijken en wachten".
  • Myelodysplastisch syndroom dat klinisch goed onder controle is en geen bewijs van de cytogenetische afwijkingen die kenmerkend zijn voor myelodysplasie op het beenmerg bij screening
• Ongecontroleerde immuunhemolyse of trombocytopenie (positieve directe antiglobulinetest in afwezigheid van hemolyse of voorgeschiedenis van immuungemedieerde cytopenieën zijn geen uitsluitingen)
• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B of C
• Grote operatie (waarbij algehele anesthesie nodig is) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de therapie
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken en vast te houden; patiënten met een klinisch significante medische aandoening van malabsorptie, inflammatoire darmziekte, chronische aandoeningen die zich manifesteren met diarree, refractaire misselijkheid, braken of enige andere aandoening die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren, zijn uitgesloten; patiënten moeten ook een adequate veneuze toegang hebben
• Behoefte aan voortdurende therapie met protonpompremmers; H2-antagonisten zijn toegestaan
• Actieve ongecontroleerde infectie
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven

• Vruchtbare mannen of vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij 1) permanent steriel zijn of 2) een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken, zoals condooms bij mannen en consistent en correct gebruik van een van de volgende bij vrouwen: spiraaltje, sterilisatie van de eileiders, Essure micro-insert systeem, vasectomie bij de mannelijke partner; effectieve anticonceptie is vereist voor mannen tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van entospletinib of obinutuzumab, afhankelijk van wat later is; voor vrouwen is effectieve anticonceptie vereist gedurende 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab of gedurende 30 dagen na de laatste dosis entospletinib, afhankelijk van wat later is

  • Definitie van vruchtbaar potentieel: voor deze studie wordt een vrouwelijke proefpersoon geacht zwanger te kunnen worden totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij permanent onvruchtbaar of met medisch gedocumenteerd ovarieel falen; vrouwen worden geacht zich in een postmenopauzale toestand te bevinden wanneer ze >= 54 jaar oud zijn met het stoppen van eerder optredende menstruatie gedurende >= 12 maanden zonder andere oorzaak; vrouwen van elke leeftijd met amenorroe van >= 12 maanden kunnen ook als postmenopauzaal worden beschouwd als hun follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau in het postmenopauzale bereik ligt en ze geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken; permanente sterilisatie bij vrouwen omvat hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie bij een vrouwelijke proefpersoon van elke leeftijd; permanente sterilisatie bij mannen omvat bilaterale orchidectomie of medische documentatie met een alternatieve verklaring
• Elke aandoening waarvoor deelname aan het onderzoek door de onderzoeker wordt beoordeeld als schadelijk voor de patiënt met bijkomende ziekte of psychiatrische/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten in gevaar zouden brengen