Entospletinib y obinutuzumab en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante, linfoma linfocítico de células pequeñas o linfoma no Hodgkin

Criterios de inclusión:

• Parte de la fase I del estudio: diagnóstico confirmado histológicamente o por citometría de flujo de B-CLL/SLL de acuerdo con las pautas del Grupo de trabajo (WG) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de 1996

• Parte de la Fase I del estudio: Los siguientes tipos de LNH documentados por registros médicos y con histología basada en los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS):

  • Linfoma de células del manto (LCM)
  • Linfoma folicular (FL) - grados 1-3a
  • Linfoma linfoplasmacítico (LPL)
  • Linfoma de la zona marginal (MZL)
  • LLC en la transformación de Richter
  • Leucemia prolinfocítica de células B
• Parte de la fase I del estudio: pacientes con leucemia de células peludas (HCL) clásica confirmada histológicamente
• Parte de la fase II del estudio: diagnóstico confirmado histológicamente o por citometría de flujo de BCLL/SLL de acuerdo con las pautas del NCI-WG de 1996; los pacientes que carecen de expresión de CD23 en sus células leucémicas deben ser examinados para detectar (y NO tener) sobreexpresión de t(11;14) o ciclina D1, para descartar linfoma de células del manto
• Los pacientes se sometieron a >= 1 régimen previo basado en quimioterapia o inmunoterapia o terapia dirigida (p. ej., inhibidores de BTK, PI3K, etc.) administrados durante >= 2 ciclos, y han tenido progresión documentada de la enfermedad o no han respondido (enfermedad estable) a el régimen de tratamiento más reciente

• Los pacientes con CLL/SLL deben demostrar que la enfermedad activa cumple al menos 1 de los criterios del International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 para requerir tratamiento:

  • Un mínimo de cualquiera de los siguientes síntomas constitucionales:

    • Pérdida de peso involuntaria > 10 % en los 6 meses previos a la selección
    • Fatiga extrema (incapaz de trabajar o realizar actividades habituales)
    • Fiebre de más de 100.5 Fahrenheit (F) durante >= 2 semanas sin evidencia de infección
    • Sudores nocturnos sin evidencia de infección.
  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia
  • Esplenomegalia masiva (es decir, > 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática
  • Nódulos o racimos masivos (es decir, > 10 cm en el diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva
  • Linfocitosis progresiva con un aumento de > 50% durante un período de 2 meses, o un tiempo de duplicación anticipado de menos de 6 meses
  • Anemia autoinmune o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides
• Los pacientes con HCL deben ser intolerantes o no candidatos para la terapia basada en análogos de purina, o no lograr una respuesta (RC o respuesta parcial [RP]) o recaer dentro de los 2 años de dicha terapia, Y cumplir con los criterios estándar de inicio del tratamiento (respuesta absoluta de neutrófilos). [ANC] =< 1000/uL, hemoglobina [Hgb] =< 10 g/dL, recuento de plaquetas =< 100.000/uL); los pacientes con linfoma indolente (FL, LPL, MZL) y los pacientes con leucemia prolinfocítica de células B deben tener una indicación de tratamiento en opinión del investigador; los pacientes con LCM y los pacientes con LLC en transformación de Richter deben haber recibido previamente o no ser candidatos para quimioterapia de dosis alta/trasplante autólogo de células madre
• Para enfermedades distintas de CLL, LPL y HCL, presencia de linfadenopatía medible radiográficamente o malignidad linfoide extraganglionar (definida como la presencia de >= 1 lesión que mide >= 2,0 cm en la dimensión más larga [LD] y >= 1,0 cm en la dimensión perpendicular más larga [LPD] evaluada por tomografía computarizada [CT] o resonancia magnética [MRI]); para LPL, la enfermedad medible se definirá como IgM monoclonal en suero > 0,5 g/dL o cumplir al menos una de las recomendaciones del Segundo Taller Internacional sobre LPL para requerir tratamiento
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2
• Bilirrubina directa = < 2 X límite superior normal institucional (LSN) (a menos que se deba a síndrome de Gilbert conocido o hemólisis compensada directamente atribuible a CLL)
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) menos de 2,5 X LSN institucional
• Aclaramiento de creatinina estimado (CrCL) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault >= 50 ml/min
• Plaquetas >= 50.000/mm^3 independiente del soporte transfusional, sin sangrado activo
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3, a menos que se deba a una afectación de la enfermedad en la médula ósea
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Intervención terapéutica previa con alguno de los siguientes:

  • Anticuerpos anticancerígenos terapéuticos dentro de las 4 semanas (rituximab), excepto dentro de los 6 meses para obinutuzumab o un anticuerpo monoclonal tipo II en investigación similar;
  • Inmunoconjugados de radio o toxina dentro de las 10 semanas;
  • Inhibidores de BTK (ibrutinib), PI-3K (idelalisib), venetoclax mimético de BH3, lenalidomida y otras terapias "dirigidas" (incluidos, entre otros, inhibidores de BTK y PI-3K en investigación, etc.), dentro de las 6 semividas ( es decir, 36 horas para ibrutinib)
  • Toda otra quimioterapia, radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia
  • Inhibidores de SYK en cualquier momento
• Recuperación inadecuada de eventos adversos relacionados con la terapia previa a grado = < 1 (excluyendo alopecia y neuropatía de grado 2)
• Uso crónico de corticoides en exceso de prednisona 30 mg/día o su equivalente
• Los receptores de trasplantes de células madre no deben tener evidencia ni recibir tratamiento para la enfermedad de injerto contra huésped.
• Uso concomitante o uso en las dos semanas anteriores de inductores moderados o fuertes de CYP3A y CYP2C9 o inhibidores fuertes de CYP2C9, incluidas preparaciones nutracéuticas, por ejemplo, jugo de toronja y hierba de San Juan

• Antecedentes de malignidad previa excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 2 años antes del inicio de la terapia en el estudio actual
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinomas in situ tratados adecuadamente (p. ej., cervical, esofágico, etc.) sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata asintomático manejado con estrategia de "ver y esperar"
  • Síndrome mielodisplásico que está clínicamente bien controlado y sin evidencia de anomalías citogenéticas características de la mielodisplasia en la médula ósea en la selección.
• Hemólisis inmune no controlada o trombocitopenia (prueba de antiglobulina directa positiva en ausencia de hemólisis o antecedentes de citopenias inmunomediadas no son exclusiones)
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa
• Cirugía mayor (que requiere anestesia general) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la terapia
• incapacidad para tragar y retener un medicamento oral; se excluyen los pacientes con condiciones médicas clínicamente significativas de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, condiciones crónicas que se manifiestan con diarrea, náuseas refractarias, vómitos o cualquier otra condición que interfiera significativamente con la absorción del fármaco; los pacientes también deben tener un acceso venoso adecuado
• Necesidad de terapia continua con inhibidores de la bomba de protones; Se permiten los antagonistas H2
• Infección activa no controlada
• Mujeres embarazadas o lactantes

• Hombres o mujeres fértiles en edad fértil, a menos que 1) estén permanentemente estériles o 2) usen un método anticonceptivo altamente efectivo, como condones en hombres y el uso constante y correcto de uno de los siguientes en mujeres: dispositivo intrauterino, esterilización tubárica, microinserto Essure sistema, vasectomía en la pareja masculina; se requiere anticoncepción eficaz para los hombres durante el tratamiento con el fármaco del estudio y continuar durante 3 meses después de la última dosis de entospletinib u obinutuzumab, lo que ocurra más tarde; para las mujeres, se requiere un método anticonceptivo eficaz durante 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab o durante 30 días después de la última dosis de entospletinib, lo que ocurra más tarde

  • Definición de potencial fértil: para este estudio, se considera que una mujer tiene potencial fértil hasta que se vuelve posmenopáusica, a menos que esté permanentemente estéril o con insuficiencia ovárica documentada médicamente; se considera que las mujeres se encuentran en un estado posmenopáusico cuando tienen >= 54 años de edad con cese de la menstruación anterior durante >= 12 meses sin una causa alternativa; las mujeres de cualquier edad con amenorrea de >= 12 meses también pueden considerarse posmenopáusicas si su nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) está en el rango posmenopáusico y no están usando anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal; la esterilización permanente en mujeres incluye histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral en un sujeto femenino de cualquier edad; la esterilización permanente en hombres incluye orquiectomía bilateral o documentación médica de explicación alternativa
• Cualquier condición por la cual el investigador juzgue que la participación en el estudio es perjudicial para el paciente con enfermedades intercurrentes o situaciones psiquiátricas/sociales que pondrían en peligro el cumplimiento de los requisitos del estudio.