Entospletinib és obinutuzumab kiújult krónikus limfocitás leukémiában, kis limfocitás limfómában vagy non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A vizsgálat I. fázisa: Szövettanilag vagy áramlási citometriával megerősített B-CLL/SLL diagnózis a National Cancer Institute (NCI)-Working Group (WG) 1996-os irányelvei szerint

• A vizsgálat I. fázisa: Az NHL következő típusai, amelyeket orvosi feljegyzések és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által meghatározott kritériumok alapján szövettan dokumentálnak:

  • Köpenysejtes limfóma (MCL)
  • Follikuláris limfóma (FL) - 1-3a fokozat
  • Lymphoplasmacytás limfóma (LPL)
  • Marginális zóna limfóma (MZL)
  • CLL a Richter-átalakításban
  • B-sejtes prolimfocita leukémia
• A vizsgálat I. fázisa: szövettanilag igazolt klasszikus szőrsejtes leukémiában (HCL) szenvedő betegek
• A vizsgálat II. fázisa – hisztológiailag vagy áramlási citometriával megerősítette a BCLL/SLL diagnózisát az NCI-WG 1996 irányelvei szerint; azoknál a betegeknél, akiknek leukémiás sejtjeiken hiányzik a CD23 expressziója, meg kell vizsgálni (és meg kell találni, hogy NINCS) sem t(11;14), sem ciklin D1 túlzott expressziója, hogy kizárják a köpenysejtes limfómát.
• A betegek több mint 1 korábbi kemoterápián vagy immunterápián alapuló sémán vagy célzott terápián (pl. BTK inhibitorok, PI3K stb.) részesültek, több mint 2 cikluson keresztül, és vagy dokumentált a betegség progressziója, vagy nem reagáltak (stabil betegség) a legújabb kezelési rend

• A CLL-ben/SLL-ben szenvedő betegeknek igazolniuk kell, hogy aktív betegségük megfelel a krónikus limfocitás leukémia (IWCLL) 2008-as nemzetközi munkaértekezletének legalább 1 kritériumának, hogy kezelésre szoruljanak:

  • A következő alkotmányos tünetek legalább egyike:

    • Nem szándékos súlyvesztés > 10% a szűrést megelőző 6 hónapban
    • Extrém fáradtság (nem tud dolgozni vagy szokásos tevékenységeket végezni)
    • 100,5 Fahrenheit (F) feletti láz több mint 2 hétig fertőzésre utaló jel nélkül
    • Éjszakai izzadás fertőzés jele nélkül
  • Progresszív csontvelő-elégtelenség bizonyítéka, amely anémia vagy thrombocytopenia kialakulásában vagy súlyosbodásában nyilvánul meg
  • Masszív (azaz > 6 cm-rel a bal bordaszegély alatt), progresszív vagy tünetekkel járó splenomegalia
  • Masszív csomópontok vagy klaszterek (azaz > 10 cm a leghosszabb átmérőjű) vagy progresszív lymphadenopathia
  • Progresszív limfocitózis több mint 50%-os növekedéssel egy 2 hónapos időszak alatt, vagy a várható megkettőződési idő kevesebb, mint 6 hónap
  • autoimmun vérszegénység vagy thrombocytopenia, amely rosszul reagál a kortikoszteroidokra
• A HCL-ben szenvedő betegeknek intolerálniuk kell a purinanalóg alapú terápiát, vagy nem jelöltek purinanalóg terápiára, vagy nem értek el választ (CR vagy részleges válasz [PR]), vagy az ilyen kezelést követő 2 éven belül kiújultak, ÉS meg kell felelniük a kezelés megkezdésének standard kritériumainak (abszolút neutrofil szám). szám [ANC] =< 1000/uL, hemoglobin [Hgb] =< 10 g/dl, vérlemezkeszám =< 100 000/ul); az indolens limfómában (FL, LPL, MZL) és a B-sejtes prolymphocytás leukémiában szenvedő betegeknek a vizsgáló véleménye szerint kezelési javallattal kell rendelkezniük; MCL-ben szenvedő és Richter-transzformációban szenvedő CLL-ben szenvedő betegeknek korábban nagy dózisú kemoterápiában/autológ őssejt-transzplantációban kell részesülniük, vagy nem lehettek jelöltek
• A CLL-től, LPL-től és HCL-től eltérő betegségek esetén a radiográfiailag mérhető lymphadenopathia vagy extranodális limfoid rosszindulatú daganat jelenléte (meghatározása szerint >= 1 lézió jelenléte, amely >= 2,0 cm a leghosszabb dimenzióban [LD] és >= 1,0 cm a számítógépes tomográfiával [CT] vagy mágneses rezonancia képalkotással [MRI] meghatározott leghosszabb merőleges dimenzióban [LPD]); LPL esetében mérhető betegségnek minősül, ha a szérum monoklonális IgM > 0,5 g/dl, vagy megfelel az LPL-ről szóló második nemzetközi munkaértekezlet legalább 1 kezelését igénylő ajánlásának.
• A betegeknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítési státuszával kell rendelkezniük =< 2
• Direkt bilirubin = < 2-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (kivéve, ha ismert Gilbert-szindróma vagy kompenzált hemolízis, amely közvetlenül a CLL-nek tulajdonítható)
• Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) kevesebb, mint az intézményi ULN 2,5-szerese
• Becsült kreatinin-clearance (CrCL) a Cockcroft-Gault egyenlet alapján >= 50 ml/perc
• A vérlemezkék >= 50 000/mm^3 transzfúziós támogatástól függetlenül, aktív vérzés nélkül
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3, kivéve, ha a csontvelőben érintett betegség miatt
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Előzetes terápiás beavatkozás a következők bármelyikével:

  • Terápiás rákellenes antitestek 4 héten belül (rituximab), kivéve 6 hónapon belül az obinutuzumabot vagy egy hasonló vizsgált II-es típusú monoklonális antitestet;
  • Radio- vagy toxin-immunkonjugátumok 10 héten belül;
  • BTK (ibrutinib), PI-3K (idelalisib), BH3-utánzó venetoklax, lenalidomid és egyéb "célzott" terápia gátlói (beleértve, de nem kizárólagosan a vizsgált BTK és PI-3K inhibitorokat stb.) - 6 felezési időn belül ( azaz 36 óra az ibrutinib esetében)
  • Minden egyéb kemoterápia, sugárterápia a terápia megkezdése előtt 3 héten belül
  • SYK-gátlókat bármikor
• Nem megfelelő felépülés a korábbi kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekből =< 1-ig (kivéve a 2. fokozatú alopecia és neuropathia)
• Kortikoszteroidok 30 mg/nap vagy azzal egyenértékű prednizont meghaladó krónikus alkalmazása
• Az őssejt-transzplantált betegeknek nem lehet bizonyítéka a graft-versus-host betegségre, és nem részesülhetnek kezelésben
• Mérsékelt vagy erős CYP3A és CYP2C9 induktorok vagy erős CYP2C9 gátlók egyidejű alkalmazása vagy az előző két hétben történő alkalmazása, beleértve a táplálkozási készítményeket, például a grapefruit levet és az orbáncfüvet

• A kórelőzmény rosszindulatú daganata, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, és a jelenlegi vizsgálatban a terápia megkezdése előtt több mint 2 évig nem volt ismert aktív betegség
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna (melanoma in situ) betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt in situ karcinómák (például méhnyak-, nyelőcső stb.) betegségre utaló jelek nélkül
  • A tünetmentes prosztatarák „figyelj és várj” stratégiával kezelhető
  • Myelodysplasiás szindróma, amely klinikailag jól kontrollált, és nincs bizonyíték a csontvelőben a myelodysplasiára jellemző citogenetikai rendellenességekre a szűréskor
• Kontrollálatlan immunhemolízis vagy thrombocytopenia (pozitív direkt antiglobulin teszt hemolízis hiányában vagy az anamnézisben szereplő immunmediált citopénia nem kizárt)
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés a kórtörténetben vagy aktív hepatitis B vagy C
• Nagy műtét (általános érzéstelenítést igényel) a terápia megkezdése előtt 2 héten belül
• Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képtelensége; a klinikailag jelentős felszívódási zavarban, gyulladásos bélbetegségben, krónikus állapotokban, amelyek hasmenéssel, refrakter hányingerrel, hányással vagy bármely más olyan állapottal, amely jelentősen befolyásolja a gyógyszer felszívódását, kizárják; a betegeknek megfelelő vénás hozzáféréssel is rendelkezniük kell
• Folyamatos protonpumpa-gátló terápia szükségessége; H2 antagonisták megengedettek
• Aktív, ellenőrizetlen fertőzés
• Terhes vagy szoptató nők

• Termékeny férfiak vagy fogamzóképes nők, kivéve, ha 1) tartósan sterilek vagy 2) rendkívül hatékony fogamzásgátlást, például óvszert használnak férfiaknál, és következetesen és helyesen használják a következők valamelyikét nőknél: méhen belüli eszköz, petevezeték sterilizálása, Essure mikrobetét rendszer, vazektómia a férfi partnerben; hatékony fogamzásgátlásra van szükség a férfiaknál a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés alatt, és az entospletinib vagy obinutuzumab utolsó adagja után 3 hónapig folytatni kell, attól függően, hogy melyik következik be; nők esetében a hatékony fogamzásgátlást az obinutuzumab utolsó adagját követő 18 hónapig vagy az entospletinib utolsó adagját követő 30 napig folytatni kell, attól függően, hogy melyik következik be később.

  • A fogamzóképes kor definíciója: ebben a vizsgálatban egy női alany fogamzóképesnek tekinthető a menopauza utáni állapotáig, kivéve, ha tartósan steril vagy orvosilag dokumentált petefészek-elégtelenségben szenved; a nők posztmenopauzás állapotban vannak, ha >= 54 évesek, és a korábban fellépő menstruáció több mint 12 hónapig más ok nélkül megszűnt; a 12 hónaposnál idősebb amenorrhoeában szenvedő nők bármely életkorban szintén posztmenopauzásnak tekinthetők, ha tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjük a menopauza utáni tartományba esik, és nem alkalmaznak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát; a nőknél végzett tartós sterilizáció magában foglalja a méheltávolítást, a kétoldali peteeltávolítást vagy a kétoldali salpingectomiát bármely életkorú női alanynál; A férfiaknál végzett tartós sterilizáció magában foglalja a kétoldali orchiectomiát vagy az alternatív magyarázatok orvosi dokumentációját
• Bármely olyan állapot, amelynél a vizsgálatban való részvételt a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy az káros a betegre, ha átmeneti betegség vagy pszichiátriai/szociális helyzet áll fenn, és amely veszélyeztetné a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.