Entospletinib 和 Obinutuzumab 治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤患者

纳入标准：

• 研究的 I 期部分：根据国家癌症研究所 (NCI)-工作组 (WG) 1996 年指南，通过组织学或流式细胞术确诊 B-CLL/SLL

• 研究的第一阶段部分：根据世界卫生组织 (WHO) 制定的标准，病历和组织学记录了以下类型的 NHL：

  • 套细胞淋巴瘤 (MCL)
  • 滤泡性淋巴瘤 (FL) - 1-3a 级
  • 淋巴浆细胞性淋巴瘤 (LPL)
  • 边缘区淋巴瘤 (MZL)
  • 里氏变换中的 CLL
  • B细胞幼淋巴细胞白血病
• 研究的 I 期部分：经组织学证实的经典毛细胞白血病 (HCL) 患者
• 研究的 II 期部分——根据 NCI-WG 1996 指南，通过组织学或流式细胞术确诊 BCLL/SLL；白血病细胞上缺乏 CD23 表达的患者应检查（发现没有）t(11;14) 或细胞周期蛋白 D1 过度表达，以排除套细胞淋巴瘤
• 患者接受过 >= 1 次基于化疗或基于免疫疗法的方案或靶向治疗（例如，BTK 抑制剂、PI3K 等）给药时间 >= 2 个周期，并且有记录的疾病进展或无反应（疾病稳定）最近的治疗方案

• CLL/SLL 患者必须证明活动性疾病至少满足国际慢性淋巴细胞白血病研讨会 (IWCLL) 2008 年要求治疗的标准中的一项：

  • 至少有以下任何一种体质症状：

    • 筛选前 6 个月内体重意外下降 > 10%
    • 极度疲劳（无法工作或进行日常活动）
    • 发热超过 100.5 华氏度 (F) 且持续 >= 2 周且无感染证据
    • 没有感染证据的盗汗
  • 进行性骨髓衰竭的证据表现为贫血或血小板减少症的发展或恶化
  • 大量（即左肋缘以下 > 6 厘米）、进行性或有症状的脾肿大
  • 巨大的淋巴结或簇（即最长直径 > 10 厘米）或进行性淋巴结肿大
  • 进行性淋巴细胞增多，在 2 个月内增加 > 50%，或预计倍增时间少于 6 个月
  • 对皮质类固醇反应不佳的自身免疫性贫血或血小板减少症
• HCL 患者必须不能耐受或不适合基于嘌呤类似物的治疗，或未能达到反应（CR 或部分反应 [PR]）或此类治疗 2 年内复发，并且符合标准治疗开始标准（中性粒细胞绝对值计数 [ANC] =< 1000/uL，血红蛋白 [Hgb] =< 10 g/dL，血小板计数 =< 100,000/uL）；惰性淋巴瘤（FL、LPL、MZL）患者和 B 细胞幼淋巴细胞白血病患者必须有研究者认为的治疗指征； MCL 患者和 Richter 转化的 CLL 患者之前应接受或不接受高剂量化疗/自体干细胞移植
• 对于 CLL、LPL 和 HCL 以外的疾病，存在影像学可测量的淋巴结肿大或结外淋巴恶性肿瘤（定义为存在 >= 1 个最长尺寸 [LD] 测量 >= 2.0 cm 且 >= 1.0 cm 的病变通过计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI] 评估的最长垂直维度 [LPD]）；对于 LPL，可测量疾病将定义为血清单克隆 IgM > 0.5 g/dL 或满足第二届 LPL 国际研讨会关于需要治疗的至少一项建议
• 患者必须具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 =< 2
• 直接胆红素 =< 2 X 机构正常上限 (ULN)（除非由于已知的吉尔伯特综合征或直接归因于 CLL 的代偿性溶血）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) 低于机构 ULN 的 2.5 倍
• 使用 Cockcroft-Gault 方程估算的肌酐清除率 (CrCL) >= 50 mL/min
• 血小板 >= 50,000/mm^3 独立于输血支持，无活动性出血
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3，除非疾病累及骨髓
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 先前的治疗干预有以下任何一项：

  • 治疗性抗癌抗体在 4 周内（利妥昔单抗），obinutuzumab 或类似的研究型 II 型单克隆抗体在 6 个月内除外；
  • 10 周内的放射性或毒素免疫偶联物；
  • BTK (ibrutinib)、PI-3K (idelalisib)、BH3-mimetic venetoclax、lenalidomide 和其他“靶向”治疗的抑制剂（包括但不限于在研 BTK 和 PI-3K 抑制剂等）——6 个半衰期以内（即 ibrutinib 为 36 小时）
  • 开始治疗前 3 周内进行的所有其他化疗、放疗
  • SYK抑制剂随时可用
• 从与先前治疗相关的不良事件中恢复不充分到 1 级（不包括 2 级脱发和神经病变）
• 长期使用超过泼尼松 30 毫克/天或同等剂量的皮质类固醇
• 干细胞移植受者必须没有移植物抗宿主病的证据，也没有接受过移植物抗宿主病的治疗
• 同时使用或在前两周使用中度或强 CYP3A 和 CYP2C9 诱导剂或强 CYP2C9 抑制剂，包括营养制剂，例如葡萄柚汁和圣约翰草

• 既往恶性肿瘤病史，除了：

  • 在当前研究的治疗开始前 2 年内以治愈为目的治疗恶性肿瘤且无已知活动性疾病
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑（原位黑色素瘤）得到充分治疗
  • 原位癌（例如宫颈癌、食道癌等）得到充分治疗，没有疾病证据
  • 通过“观察和等待”策略管理无症状前列腺癌
  • 临床上控制良好的骨髓增生异常综合征，筛选时没有证据表明骨髓增生异常的细胞遗传学异常特征
• 不受控制的免疫性溶血或血小板减少症（在没有溶血或免疫介导的血细胞减少症病史的情况下，直接抗球蛋白试验阳性不排除）
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或活动性乙型或丙型肝炎
• 开始治疗前 2 周内进行过大手术（需要全身麻醉）
• 无法吞咽和保留口服药物；排除具有吸收不良、炎症性肠病、表现为腹泻的慢性病症、难治性恶心、呕吐或任何其他会显着干扰药物吸收的病症的临床显着医学病症的患者；患者还必须有足够的静脉通路
• 需要持续使用质子泵抑制剂治疗；允许使用 H2 拮抗剂
• 活动性不受控制的感染
• 怀孕或哺乳期的妇女

• 有生育能力的男性或有生育能力的女性，除非 1) 永久绝育或 2) 使用高效的避孕措施，例如男性使用避孕套，女性持续正确使用以下方法之一：宫内节育器、输卵管绝育、Essure 微型插入物系统，男性伴侣的输精管结扎术；男性在接受研究药物治疗期间需要有效避孕，并在最后一次服用 entospletinib 或 obinutuzumab（以较晚者为准）后持续 3 个月；对于女性，有效避孕需要在最后一剂 obinutuzumab 后持续 18 个月或在最后一剂 entospletinib 后持续 30 天，以较晚者为准

  • 生育潜力的定义：在本研究中，女性受试者被认为具有生育潜力，直到绝经后，除非永久不育或有医学证明的卵巢功能衰竭；当年龄 >= 54 岁并且之前出现的月经停止 >= 12 个月且没有其他原因时，女性被认为处于绝经后状态；如果卵泡刺激素 (FSH) 水平处于绝经后范围内并且未使用激素避孕或激素替代疗法，则闭经 >= 12 个月的任何年龄的女性也可被视为绝经后；女性永久绝育包括任何年龄的女性受试者的子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术；男性永​​久绝育包括双侧睾丸切除术或其他解释的医学文件
• 研究者判断参与研究的任何情况对患有并发疾病或精神/社会情况的患者有害，这些情况会危及遵守研究要求