Entospletinib og Obinutuzumab ved behandling av pasienter med residiverende kronisk lymfatisk leukemi, lite lymfatisk lymfom eller ikke-Hodgkin lymfom

Inklusjonskriterier:

• Fase I del av studien: Histologisk eller flowcytometri bekreftet diagnose av B-CLL/SLL i henhold til National Cancer Institute (NCI)-Working Group (WG) retningslinjer fra 1996

• Fase I-delen av studien: Følgende typer NHL som dokumentert av medisinske journaler og med histologi basert på kriterier fastsatt av Verdens helseorganisasjon (WHO):

  • Mantelcellelymfom (MCL)
  • Follikulært lymfom (FL) - grad 1-3a
  • Lymfoplasmacytisk lymfom (LPL)
  • Marginal sone lymfom (MZL)
  • CLL i Richters transformasjon
  • B-celle prolymfocytisk leukemi
• Fase I del av studien: Pasienter med histologisk bekreftet klassisk hårcelleleukemi (HCL)
• Fase II del av studien - histologisk eller flowcytometri bekreftet diagnose av BCLL/SLL i henhold til NCI-WG 1996 retningslinjer; Pasienter som mangler CD23-ekspresjon på leukemicellene bør undersøkes for (og ikke ha) enten t(11;14) eller cyclin D1-overekspresjon, for å utelukke mantelcellelymfom
• Pasienter gjennomgikk >= 1 tidligere kjemoterapibasert eller immunterapibasert regime eller målrettet terapi (f.eks. hemmere av BTK, PI3K etc.) administrert i >= 2 sykluser, og har enten hatt dokumentert sykdomsprogresjon eller ingen respons (stabil sykdom) på det siste behandlingsregimet

• Pasienter med CLL/SLL må demonstrere aktiv sykdom som oppfyller minst 1 av kriteriene International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 for å kreve behandling:

  • Minst ett av følgende konstitusjonelle symptomer:

    • Utilsiktet vekttap > 10 % i løpet av de siste 6 månedene før screening
    • Ekstrem tretthet (ikke i stand til å jobbe eller utføre vanlige aktiviteter)
    • Feber over 100,5 Fahrenheit (F) i >= 2 uker uten tegn på infeksjon
    • Nattesvette uten tegn på infeksjon
  • Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av eller forverring av anemi eller trombocytopeni
  • Massiv (dvs. > 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder eller klynger (dvs. > 10 cm i lengste diameter) eller progressiv lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en økning på > 50 % over en 2-måneders periode, eller en forventet doblingstid på mindre enn 6 måneder
  • Autoimmun anemi eller trombocytopeni som reagerer dårlig på kortikosteroider
• Pasienter med HCL må være intolerante overfor eller ikke kandidater til purinanalogbasert terapi, eller ikke oppnå respons (CR eller partiell respons [PR]) eller få tilbakefall innen 2 år etter slik terapi, OG oppfylle standard behandlingsinitieringskriterier (absolutt nøytrofil). antall [ANC] =< 1000/uL, hemoglobin [Hgb] =< 10 g/dL, antall blodplater =< 100 000/uL); pasienter med indolent lymfom (FL, LPL, MZL) og pasienter med B-celle prolymfocytisk leukemi må ha en indikasjon for behandling etter utrederens mening; pasienter med MCL og pasienter med CLL i Richters transformasjon bør tidligere ha mottatt eller ikke være kandidater for høydose kjemoterapi/autolog stamcelletransplantasjon
• For andre sykdommer enn CLL, LPL og HCL, tilstedeværelse av radiografisk målbar lymfadenopati eller ekstranodal lymfoid malignitet (definert som tilstedeværelsen av >= 1 lesjon som måler >= 2,0 cm i den lengste dimensjonen [LD] og >= 1,0 cm i den lengste perpendikulære dimensjonen [LPD] vurdert ved datatomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRI]); for LPL vil målbar sykdom være definert som serum monoklonalt IgM > 0,5 g/dL eller oppfyller minst 1 av anbefalingene fra Second International Workshop on LPL for behandlingsbehov
• Pasienter må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Direkte bilirubin =< 2 X institusjonell øvre normalgrense (ULN) (med mindre det skyldes kjent Gilberts syndrom eller kompensert hemolyse som direkte kan tilskrives KLL)
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) mindre enn 2,5 X institusjonell ULN
• Estimert kreatininclearance (CrCL) ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen >= 50 ml/min.
• Blodplater >= 50 000/mm^3 uavhengig av transfusjonsstøtte, uten aktiv blødning
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3, med mindre det skyldes sykdomsinvolvering i benmargen
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere terapeutisk intervensjon med ett av følgende:

  • Terapeutiske antikreftantistoffer innen 4 uker (rituximab), bortsett fra innen 6 måneder for obinutuzumab eller et lignende type II monoklonalt antistoff;
  • Radio- eller toksin-immunkonjugater innen 10 uker;
  • Hemmere av BTK (ibrutinib), PI-3K (idelalisib), BH3-mimetisk venetoklaks, lenalidomid og annen "målrettet" terapi (inkludert, men ikke begrenset til undersøkelsesmessige BTK- og PI-3K-hemmere, etc.) - innen 6 halveringstider ( dvs. 36 timer for ibrutinib)
  • All annen kjemoterapi, strålebehandling innen 3 uker før behandlingsstart
  • SYK-hemmere til enhver tid
• Utilstrekkelig bedring fra bivirkninger relatert til tidligere behandling til grad =< 1 (unntatt grad 2 alopecia og nevropati)
• Kronisk bruk av kortikosteroider i overkant av prednison 30 mg/dag eller tilsvarende
• Stamcelletransplanterte må ikke ha bevis for og ikke motta behandling for graft-versus-host-sykdom
• Samtidig bruk eller bruk i løpet av de siste to ukene av moderate eller sterke CYP3A- og CYP2C9-induktorer eller sterke CYP2C9-hemmere, inkludert næringspreparater, f.eks. grapefruktjuice og johannesurt

• Tidligere malignitet unntatt:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og ingen kjent aktiv sykdom tilstede i >= 2 år før oppstart av behandling på gjeldende studie
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna (melanom in situ) uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinomer (f.eks. cervical, esophageal, etc.) uten tegn på sykdom
  • Asymptomatisk prostatakreft behandlet med "se og vent"-strategi
  • Myelodysplastisk syndrom som er klinisk godt kontrollert og ingen tegn på cytogenetiske abnormiteter som er karakteristiske for myelodysplasi på benmargen ved screening
• Ukontrollert immun hemolyse eller trombocytopeni (positiv direkte antiglobulintest i fravær av hemolyse eller historie med immunmedierte cytopenier er ikke utelukkelser)
• Anamnese med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B eller C
• Større operasjon (som krever generell anestesi) innen 2 uker før behandlingsstart
• Manglende evne til å svelge og beholde en oral medisin; pasienter med klinisk signifikant medisinsk tilstand av malabsorpsjon, inflammatorisk tarmsykdom, kroniske tilstander som manifesterer seg med diaré, refraktær kvalme, oppkast eller enhver annen tilstand som vil forstyrre absorpsjon av medikamenter betydelig, er ekskludert; Pasienter må også ha tilstrekkelig venøs tilgang
• Behov for pågående terapi med protonpumpehemmere; H2-antagonister er tillatt
• Aktiv ukontrollert infeksjon
• Kvinner som er gravide eller ammende

• Fertile menn eller kvinner i fertil alder med mindre 1) permanent sterile eller 2) bruker et svært effektivt prevensjonsmiddel som kondomer hos menn og konsekvent og korrekt bruk av ett av følgende hos kvinner: intrauterin enhet, tubal sterilisering, Essure mikroinnsats system, vasektomi hos den mannlige partneren; effektiv prevensjon er nødvendig for menn under behandling med studiemedisin og for å fortsette i 3 måneder etter siste dose av enten entospletinib eller obinutuzumab, avhengig av hva som er senere; for kvinner er effektiv prevensjon nødvendig for å fortsette i 18 måneder etter siste dose av obinutuzumab eller i 30 dager etter siste dose med entospletinib, avhengig av hva som er senere

  • Definisjon av fertile potensiale: for denne studien anses en kvinnelig subjekt i fertil alder inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril eller med medisinsk dokumentert ovariesvikt; kvinner anses å være i postmenopausal tilstand når >= 54 år med opphør av tidligere menstruasjon i >= 12 måneder uten en alternativ årsak; kvinner i alle aldre med amenoré på >= 12 måneder kan også betraktes som postmenopausale hvis nivået av follikkelstimulerende hormon (FSH) er i postmenopausal området og de ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi; permanent sterilisering hos kvinner inkluderer hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi hos en kvinnelig person uansett alder; permanent sterilisering hos menn inkluderer bilateral orkiektomi eller medisinsk dokumentasjon på alternativ forklaring
• Enhver tilstand der deltakelse i studien av etterforskeren vurderes å være skadelig for pasienten med interaktuelle sykdommer eller psykiatriske/sosiale situasjoner som ville sette overholdelse av studiekravene i fare