Entospletinib och Obinutuzumab vid behandling av patienter med återfallande kronisk lymfatisk leukemi, litet lymfocytiskt lymfom eller icke-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

• Fas I del av studien: Histologiskt eller flödescytometri bekräftade diagnosen B-CLL/SLL enligt National Cancer Institute (NCI)-Working Group (WG) riktlinjer från 1996

• Fas I-delen av studien: Följande typer av NHL som dokumenterats av medicinska journaler och med histologi baserat på kriterier fastställda av Världshälsoorganisationen (WHO):

  • Mantelcellslymfom (MCL)
  • Follikulärt lymfom (FL) - grad 1-3a
  • Lymfoplasmacytiskt lymfom (LPL)
  • Marginal zone lymfom (MZL)
  • CLL i Richters transformation
  • B-cell prolymfocytisk leukemi
• Fas I del av studien: Patienter med histologiskt bekräftad klassisk hårcellsleukemi (HCL)
• Fas II del av studien - histologiskt eller flödescytometri bekräftad diagnos av BCLL/SLL enligt NCI-WG 1996 riktlinjer; patienter som saknar CD23-uttryck på sina leukemiceller bör undersökas för (och inte ha) antingen t(11;14) eller cyklin D1-överuttryck för att utesluta mantelcellslymfom
• Patienterna genomgick >= 1 tidigare kemoterapibaserad eller immunterapibaserad regim eller riktad terapi (t.ex. hämmare av BTK, PI3K etc.) administrerade i >= 2 cykler och har haft antingen dokumenterad sjukdomsprogression eller inget svar (stabil sjukdom) på den senaste behandlingsregimen

• Patienter med KLL/SLL måste uppvisa aktiv sjukdom som uppfyller minst ett av kriterierna i International Workshop on Chronic Lymfocytic Leukemia (IWCLL) 2008 för att kräva behandling:

  • Minst något av följande konstitutionella symtom:

    • Oavsiktlig viktminskning > 10 % under de senaste 6 månaderna före screening
    • Extrem trötthet (oförmögen att arbeta eller utföra vanliga aktiviteter)
    • Feber över 100,5 Fahrenheit (F) i >= 2 veckor utan tecken på infektion
    • Nattliga svettningar utan tecken på infektion
  • Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras genom utveckling av eller förvärring av anemi eller trombocytopeni
  • Massiv (dvs > 6 cm under den vänstra kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massiva noder eller kluster (dvs > 10 cm i längsta diameter) eller progressiv lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytos med en ökning på > 50 % under en 2-månadersperiod, eller en förväntad fördubblingstid på mindre än 6 månader
  • Autoimmun anemi eller trombocytopeni som svarar dåligt på kortikosteroider
• Patienter med HCL måste vara intoleranta för eller inte kandidater för purinanalogbaserad terapi, eller misslyckas med att uppnå svar (CR eller partiell respons [PR]) eller återfalla inom 2 år efter sådan terapi, OCH uppfylla standardkriterierna för behandlingsinitiering (absolut neutrofil antal [ANC] =< 1000/ul, hemoglobin [Hgb] =< 10 g/dL, trombocytantal =< 100 000/ul); patienter med indolent lymfom (FL, LPL, MZL) och patienter med B-cellsprolymfocytisk leukemi måste ha en indikation för behandling enligt utredarens uppfattning; patienter med MCL och patienter med KLL i Richters transformation bör tidigare ha fått eller inte vara kandidater för högdos kemoterapi/autolog stamcellstransplantation
• För andra sjukdomar än KLL, LPL och HCL, förekomst av radiografiskt mätbar lymfadenopati eller extranodal lymfoid malignitet (definierad som närvaron av >= 1 lesion som mäter >= 2,0 cm i den längsta dimensionen [LD] och >= 1,0 cm i den längsta vinkelräta dimensionen [LPD] bedömd med datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]); för LPL kommer mätbar sjukdom att definieras som serum monoklonalt IgM > 0,5 g/dL eller uppfylla minst en av rekommendationerna från den andra internationella workshopen om LPL för att kräva behandling
• Patienter måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Direkt bilirubin =< 2 X institutionell övre normalgräns (ULN) (såvida det inte beror på känt Gilberts syndrom eller kompenserad hemolys direkt hänförlig till KLL)
• Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) mindre än 2,5 X institutionell ULN
• Uppskattad kreatininclearance (CrCL) med Cockcroft-Gaults ekvation >= 50 ml/min
• Trombocyter >= 50 000/mm^3 oberoende av transfusionsstöd, utan aktiv blödning
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3, såvida det inte beror på sjukdomsinblandning i benmärgen
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Tidigare terapeutisk intervention med något av följande:

  • Terapeutiska anticancerantikroppar inom 4 veckor (rituximab), förutom inom 6 månader för obinutuzumab eller en liknande monoklonal typ II-antikropp för undersökning;
  • Radio- eller toxin-immunkonjugat inom 10 veckor;
  • Hämmare av BTK (ibrutinib), PI-3K (idelalisib), BH3-mimetisk venetoclax, lenalidomid och annan "riktad" terapi (inklusive men inte begränsat till BTK- och PI-3K-hämmare, etc.) - inom 6 halveringstider ( dvs 36 timmar för ibrutinib)
  • All annan kemoterapi, strålbehandling inom 3 veckor före behandlingsstart
  • SYK-hämmare när som helst
• Otillräcklig återhämtning från biverkningar relaterade till tidigare behandling till grad =< 1 (exklusive grad 2 alopeci och neuropati)
• Kronisk användning av kortikosteroider utöver prednison 30 mg/dag eller motsvarande
• Stamcellstransplanterade får inte ha några bevis för och inte få behandling för transplantat-mot-värd-sjukdom
• Samtidig användning eller användning under de senaste två veckorna av måttliga eller starka CYP3A- och CYP2C9-inducerare eller starka CYP2C9-hämmare, inklusive nutraceutiska preparat, t.ex. grapefruktjuice och johannesört

• Tidigare malignitet utom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och ingen känd aktiv sjukdom närvarande i >= 2 år innan behandlingsstart i aktuell studie
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna (melanom in situ) utan tecken på sjukdom
  • Adekvat behandlad in situ-karcinom (t.ex. livmoderhalscancer, matstrupe, etc.) utan tecken på sjukdom
  • Asymtomatisk prostatacancer hanteras med "se och vänta"-strategi
  • Myelodysplastiskt syndrom som är kliniskt väl kontrollerat och inga tecken på cytogenetiska abnormiteter som är karakteristiska för myelodysplasi på benmärgen vid screening
• Okontrollerad immunhemolys eller trombocytopeni (positivt direkt antiglobulintest i frånvaro av hemolys eller anamnes på immunmedierade cytopenier är inte undantag)
• Historik med infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B eller C
• Större operation (kräver generell anestesi) inom 2 veckor före behandlingsstart
• Oförmåga att svälja och behålla en oral medicin; patienter med kliniskt signifikant medicinskt tillstånd av malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom, kroniska tillstånd som manifesterar sig med diarré, refraktärt illamående, kräkningar eller något annat tillstånd som signifikant kommer att störa läkemedelsabsorptionen är uteslutna; patienter måste också ha adekvat venös tillgång
• Behov av pågående terapi med protonpumpshämmare; H2-antagonister är tillåtna
• Aktiv okontrollerad infektion
• Kvinnor som är gravida eller ammar

• Fertila män eller kvinnor i fertil ålder om de inte är 1) permanent sterila eller 2) använder ett mycket effektivt preventivmedel såsom kondomer hos män och konsekvent och korrekt användning av något av följande hos kvinnor: intrauterin enhet, tubal sterilisering, Essure mikroinsats system, vasektomi hos den manliga partnern; effektiv preventivmetod krävs för män under behandling med studieläkemedlet och för att fortsätta i 3 månader efter den sista dosen av antingen entospletinib eller obinutuzumab, beroende på vilket som är senare; för kvinnor krävs ett effektivt preventivmedel för att fortsätta i 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab eller i 30 dagar efter den sista dosen av entospletinib, beroende på vilket som är senare

  • Definition av fertil ålder: för denna studie anses en kvinnlig patient vara fertil tills den blir postmenopausal såvida den inte är permanent steril eller med medicinskt dokumenterad ovariesvikt; kvinnor anses vara i postmenopausalt tillstånd när >= 54 års ålder med upphörande av tidigare förekommande menstruationer i >= 12 månader utan annan orsak; kvinnor i alla åldrar med amenorré >= 12 månader kan också betraktas som postmenopausala om deras follikelstimulerande hormon (FSH) nivå ligger inom postmenopausal intervall och de inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi; permanent sterilisering hos kvinnor inkluderar hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi hos en kvinnlig patient oavsett ålder; permanent sterilisering hos män inkluderar bilateral orkiektomi eller medicinsk dokumentation av alternativ förklaring
• Varje tillstånd för vilket deltagande i studien av utredaren bedöms vara skadligt för patienten med interaktuell sjukdom eller psykiatriska/sociala situationer som skulle äventyra efterlevnaden av studiekraven