Entospletinib a obinutuzumab v léčbě pacientů s relapsující chronickou lymfocytární leukémií, malým lymfocytárním lymfomem nebo non-Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Fáze I části studie: Histologicky nebo průtokovou cytometrií potvrdila diagnózu B-CLL/SLL podle pokynů National Cancer Institute (NCI)-Working Group (WG) 1996

• Část studie fáze I: Následující typy NHL, jak jsou zdokumentovány lékařskými záznamy a histologií na základě kritérií stanovených Světovou zdravotnickou organizací (WHO):

  • Lymfom z plášťových buněk (MCL)
  • Folikulární lymfom (FL) - stupně 1-3a
  • Lymfoplasmacytický lymfom (LPL)
  • lymfom okrajové zóny (MZL)
  • CLL v Richterově transformaci
  • B-buněčná prolymfocytární leukémie
• Část studie fáze I: Pacienti s histologicky potvrzenou klasickou vlasatobuněčnou leukémií (HCL)
• Fáze II studie – histologicky nebo průtokovou cytometrií potvrzená diagnóza BCLL/SLL podle guidelines NCI-WG 1996; pacienti, kteří na svých leukemických buňkách postrádají expresi CD23, by měli být vyšetřeni na nadměrnou expresi t(11;14) nebo cyklinu D1 (a bylo zjištěno, že NEMAJÍ), aby se vyloučil lymfom z plášťových buněk
• Pacienti podstoupili >= 1 předchozí režim založený na chemoterapii nebo imunoterapii nebo cílenou terapii (např. inhibitory BTK, PI3K atd.) podávanou >= 2 cykly a měli buď zdokumentovanou progresi onemocnění, nebo žádnou odpověď (stabilní onemocnění) na nejnovější léčebný režim

• Pacienti s CLL/SLL musí prokázat aktivní onemocnění splňující alespoň 1 z kritérií Mezinárodního semináře o chronické lymfocytární leukémii (IWCLL) 2008, která vyžadují léčbu:

  • Minimálně některý z následujících ústavních symptomů:

    • Neúmyslný úbytek hmotnosti > 10 % během předchozích 6 měsíců před screeningem
    • Extrémní únava (neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti)
    • Horečky vyšší než 100,5 Fahrenheita (F) po dobu >= 2 týdnů bez známek infekce
    • Noční pocení bez známek infekce
  • Důkaz progresivního selhání dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie nebo trombocytopenie
  • Masivní (tj. > 6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie
  • Masivní uzliny nebo shluky (tj. > 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní lymfadenopatie
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o > 50 % během 2 měsíců nebo s předpokládanou dobou zdvojnásobení za méně než 6 měsíců
  • Autoimunitní anémie nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na kortikosteroidy
• Pacienti s HCL musí netolerovat nebo nemusí být kandidáty na léčbu založenou na purinových analogech, nebo u nich nedosáhli odpovědi (CR nebo částečná odpověď [PR]) nebo u nich došlo k relapsu do 2 let od takové léčby A musí splňovat standardní kritéria pro zahájení léčby (absolutní neutrofily počet [ANC] =< 1000/ul, hemoglobin [Hgb] =< 10 g/dl, počet krevních destiček =< 100 000/ul); pacienti s indolentním lymfomem (FL, LPL, MZL) a pacienti s B-buněčnou prolymfocytární leukémií musí mít dle názoru zkoušejícího indikaci k léčbě; pacienti s MCL a pacienti s CLL v Richterově transformaci by již dříve měli podstoupit nebo neměli být kandidáty na vysokodávkovou chemoterapii/autologní transplantaci kmenových buněk
• U onemocnění jiných než CLL, LPL a HCL přítomnost radiograficky měřitelné lymfadenopatie nebo extra-nodální lymfoidní malignity (definované jako přítomnost >= 1 léze, která měří >= 2,0 cm v nejdelším rozměru [LD] a >= 1,0 cm v nejdelším kolmém rozměru [LPD], jak bylo stanoveno pomocí počítačové tomografie [CT] nebo zobrazování magnetickou rezonancí [MRI]); pro LPL bude měřitelné onemocnění definováno jako sérový monoklonální IgM > 0,5 g/dl nebo splňující alespoň 1 z doporučení z druhého mezinárodního workshopu o LPL pro nutnost léčby
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Přímý bilirubin =< 2 X institucionální horní hranice normálu (ULN) (pokud není způsobeno známým Gilbertovým syndromem nebo kompenzovanou hemolýzou přímo přičitatelnou CLL)
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) méně než 2,5 x institucionální ULN
• Odhadovaná clearance kreatininu (CrCL) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice >= 50 ml/min
• Krevní destičky >= 50 000/mm^3 nezávisle na transfuzní podpoře, bez aktivního krvácení
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3, pokud není způsoben postižením kostní dřeně
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapeutický zásah s kterýmkoli z následujících:

  • Terapeutické protinádorové protilátky do 4 týdnů (rituximab), s výjimkou do 6 měsíců pro obinutuzumab nebo podobnou zkoumanou monoklonální protilátku typu II;
  • Radio- nebo toxin-imunokonjugáty během 10 týdnů;
  • Inhibitory BTK (ibrutinib), PI-3K (idelalisib), BH3-mimetický venetoklax, lenalidomid a další "cílená" terapie (včetně, ale bez omezení na výzkumné inhibitory BTK a PI-3K atd.) - během 6 poločasů ( tj. 36 hodin pro ibrutinib)
  • Všechny ostatní chemoterapie, radiační terapie do 3 týdnů před zahájením léčby
  • Inhibitory SYK kdykoli
• Neadekvátní zotavení z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí terapií na stupeň =< 1 (s výjimkou alopecie a neuropatie stupně 2)
• Chronické užívání kortikosteroidů nad 30 mg prednisonu/den nebo jeho ekvivalent
• Příjemci transplantátu kmenových buněk nesmí mít žádné známky onemocnění štěpu proti hostiteli a ani ho nesmí léčit
• Současné užívání nebo užívání v předchozích dvou týdnech středně silných nebo silných induktorů CYP3A a CYP2C9 nebo silných inhibitorů CYP2C9, včetně nutraceutických přípravků, například grapefruitové šťávy a třezalky

• Před malignitou v anamnéze kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného >= 2 roky před zahájením léčby v současné studii
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčené in situ karcinomy (např. cervikální, jícnové atd.) bez známek onemocnění
  • Asymptomatická rakovina prostaty byla zvládnuta strategií „sledovat a čekat“.
  • Myelodysplastický syndrom, který je klinicky dobře kontrolovaný a bez důkazů cytogenetických abnormalit charakteristických pro myelodysplazii na kostní dřeni při screeningu
• Nekontrolovaná imunitní hemolýza nebo trombocytopenie (pozitivní přímý antiglobulinový test v nepřítomnosti hemolýzy nebo v anamnéze imunitně zprostředkovaných cytopenií nejsou vyloučeny)
• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidy B nebo C
• Velký chirurgický zákrok (vyžadující celkovou anestezii) do 2 týdnů před zahájením léčby
• Neschopnost spolknout a udržet perorální lék; pacienti s klinicky významným zdravotním stavem malabsorpce, zánětlivého onemocnění střev, chronických stavů, které se projevují průjmem, refrakterní nevolností, zvracením nebo jakýmkoli jiným stavem, který bude významně interferovat s absorpcí léku, jsou vyloučeni; pacienti musí mít také dostatečný žilní vstup
• Potřeba pokračující terapie inhibitory protonové pumpy; Antagonisté H2 jsou povoleni
• Aktivní nekontrolovaná infekce
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící

• Plodní muži nebo ženy ve fertilním věku, pokud nejsou 1) trvale sterilní nebo 2) nepoužívají vysoce účinnou metodu antikoncepce, jako jsou kondomy u mužů a důsledné a správné používání jedné z následujících možností u žen: nitroděložní tělísko, tubární sterilizace, mikrovložka Essure systém, vasektomie u mužského partnera; u mužů je vyžadována účinná antikoncepce během léčby studovaným lékem a v pokračování po dobu 3 měsíců po poslední dávce entospletinibu nebo obinutuzumabu, podle toho, co nastane později; u žen se vyžaduje, aby účinná antikoncepce pokračovala po dobu 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu nebo po dobu 30 dnů po poslední dávce entospletinibu, podle toho, co nastane později

  • Definice fertilního potenciálu: pro tuto studii je žena považována za fertilní, dokud se nestane postmenopauzální, pokud není trvale sterilní nebo s lékařsky zdokumentovaným selháním vaječníků; ženy jsou považovány za ženy v postmenopauzálním stavu, když jsou >= 54 let s ukončením dříve se vyskytující menstruace po dobu >= 12 měsíců bez alternativní příčiny; ženy jakéhokoli věku s amenoreou >= 12 měsíců mohou být také považovány za postmenopauzální, pokud je jejich hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí a neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii; trvalá sterilizace u žen zahrnuje hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo bilaterální salpingektomii u ženského subjektu jakéhokoli věku; trvalá sterilizace u mužů zahrnuje bilaterální orchiektomii nebo lékařskou dokumentaci s alternativním vysvětlením
• Jakýkoli stav, u kterého je účast ve studii zkoušejícím posouzena jako škodlivá pro pacienta s interaktuálním onemocněním nebo psychiatrickou/sociální situací, která by ohrozila dodržování požadavků studie