Энтосплетиниб и обинутузумаб в лечении пациентов с рецидивом хронического лимфолейкоза, малой лимфоцитарной лимфомой или неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

• Фаза I исследования: гистологически или проточной цитометрией подтвержден диагноз B-CLL/SLL в соответствии с рекомендациями Рабочей группы (WG) Национального института рака (NCI) 1996 г.

• Фаза I исследования: следующие типы НХЛ, подтвержденные медицинскими записями и гистологией на основе критериев, установленных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

  • Лимфома из клеток мантии (MCL)
  • Фолликулярная лимфома (ФЛ) - 1-3а степени
  • Лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ)
  • Лимфома маргинальной зоны (MZL)
  • ХЛЛ в трансформации Рихтера
  • В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
• Фаза I исследования: пациенты с гистологически подтвержденным классическим волосатоклеточным лейкозом (ВКЛ).
• Фаза II исследования - подтвержденный гистологически или проточной цитометрией диагноз BCLL/SLL в соответствии с рекомендациями NCI-WG 1996; пациенты, у которых отсутствует экспрессия CD23 в их лейкозных клетках, должны быть обследованы (и обнаружено, что НЕ имеют) сверхэкспрессии t (11; 14) или циклина D1, чтобы исключить лимфому из клеток мантии.
• Пациенты прошли >= 1 предшествующий режим химиотерапии или иммунотерапии или таргетную терапию (например, ингибиторы BTK, PI3K и т. д.), назначаемые в течение >= 2 циклов, и имели либо документально подтвержденное прогрессирование заболевания, либо отсутствие ответа (стабильное заболевание) на лечение. самая последняя схема лечения

• Пациенты с ХЛЛ/ХЛЛ должны демонстрировать активное заболевание, соответствующее как минимум одному из критериев Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) 2008 г., требующих лечения:

  • Минимум любого из следующих конституциональных симптомов:

    • Непреднамеренная потеря веса > 10% в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга
    • Крайняя усталость (неспособность работать или выполнять обычные действия)
    • Лихорадка выше 100,5 по Фаренгейту (F) в течение >= 2 недель без признаков инфекции
    • Ночная потливость без признаков инфекции
  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии или тромбоцитопении.
  • Массивная (т.е. > 6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
  • Массивные узлы или скопления (то есть > 10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая лимфаденопатия
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% за 2-месячный период или ожидаемое время удвоения менее 6 мес.
  • Аутоиммунная анемия или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды.
• Пациенты с ВКЛ должны быть непереносимы или не являться кандидатами на терапию на основе пуриновых аналогов, или у них не было достигнуто ответа (полный ответ или частичный ответ [ЧО]), или у них должен быть рецидив в течение 2 лет после такой терапии, И они должны соответствовать стандартным критериям начала лечения (абсолютный уровень нейтрофилов). количество [ANC] = < 1000/мкл, гемоглобин [Hgb] = < 10 г/дл, количество тромбоцитов = < 100 000/мкл); пациенты с вялотекущей лимфомой (ФЛ, ЛПЛ, МЗЛ) и больные В-клеточным пролимфоцитарным лейкозом должны иметь показания к лечению по мнению исследователя; пациенты с MCL и пациенты с CLL с трансформацией Рихтера должны были ранее получать или не быть кандидатами на высокодозную химиотерапию / трансплантацию аутологичных стволовых клеток
• Для заболеваний, отличных от CLL, LPL и HCL, наличие определяемой рентгенологически лимфаденопатии или экстранодального лимфоидного злокачественного новообразования (определяемого как наличие >= 1 поражения размером >= 2,0 см в самом длинном измерении [LD] и >= 1,0 см в самом длинном перпендикулярном измерении [LPD] по данным компьютерной томографии [CT] или магнитно-резонансной томографии [MRI]); для LPL поддающееся измерению заболевание будет определяться как моноклональный IgM в сыворотке > 0,5 г/дл или соответствие по крайней мере 1 из рекомендаций Второго международного семинара по LPL для требующего лечения
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Прямой билирубин = < 2 X установленный верхний предел нормы (ВГН) (за исключением случаев, связанных с известным синдромом Жильбера или компенсированным гемолизом, непосредственно связанным с ХЛЛ)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) менее чем в 2,5 раза превышает установленную ВГН
• Расчетный клиренс креатинина (ККК) по уравнению Кокрофта-Голта >= 50 мл/мин.
• Тромбоциты >= 50 000/мм^3 независимо от трансфузионной поддержки, без активного кровотечения
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3, за исключением случаев поражения костного мозга
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Предшествующее терапевтическое вмешательство с любым из следующего:

  • Терапевтические противораковые антитела в течение 4 недель (ритуксимаб), за исключением обинутузумаба или аналогичного исследуемого моноклонального антитела II типа в течение 6 месяцев;
  • Радио- или токсин-иммуноконъюгаты в течение 10 недель;
  • Ингибиторы БТК (ибрутиниб), PI-3K (иделалисиб), BH3-миметик венетоклакс, леналидомид и другая «таргетная» терапия (включая, но не ограничиваясь исследуемыми ингибиторами BTK и PI-3K и др.) - в течение 6 периодов полувыведения ( т. е. 36 часов для ибрутиниба)
  • Любая другая химиотерапия, лучевая терапия в течение 3 недель до начала терапии
  • Ингибиторы SYK в любое время
• Неадекватное восстановление после побочных эффектов, связанных с предшествующей терапией, до степени = < 1 (исключая алопецию 2 степени и невропатию)
• Хроническое применение кортикостероидов в дозе, превышающей преднизолон 30 мг/день или его эквивалент
• Реципиенты трансплантата стволовых клеток не должны иметь признаков болезни «трансплантат против хозяина» и не получать лечение от нее.
• Одновременный прием или прием в течение предшествующих двух недель умеренных или сильных индукторов CYP3A и CYP2C9 или сильных ингибиторов CYP2C9, включая нутрицевтические препараты, например грейпфрутовый сок и зверобой продырявленный.

• Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением:

  • Злокачественное новообразование лечится с целью излечения и отсутствие известного активного заболевания в течение >= 2 лет до начала терапии в текущем исследовании
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго (меланома in situ) без признаков заболевания
  • Адекватно леченные карциномы in situ (например, шейки матки, пищевода и т. д.) без признаков заболевания
  • Лечение бессимптомного рака предстательной железы с помощью стратегии «наблюдай и жди»
  • Миелодиспластический синдром, который клинически хорошо контролируется и не имеет признаков цитогенетических аномалий, характерных для миелодисплазии, в костном мозге при скрининге
• Неконтролируемый иммунный гемолиз или тромбоцитопения (не являются исключением положительный прямой антиглобулиновый тест при отсутствии гемолиза или иммуноопосредованной цитопении в анамнезе)
• История инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного гепатита В или С
• Обширное хирургическое вмешательство (требующее общей анестезии) в течение 2 недель до начала терапии
• Неспособность проглотить и удержать пероральное лекарство; исключаются пациенты с клинически значимым медицинским состоянием мальабсорбции, воспалительным заболеванием кишечника, хроническими состояниями, которые проявляются диареей, рефрактерной тошнотой, рвотой или любым другим состоянием, которое значительно влияет на всасывание лекарственного средства; пациенты также должны иметь адекватный венозный доступ
• Необходимость постоянной терапии ингибиторами протонной помпы; Антагонисты H2 разрешены
• Активная неконтролируемая инфекция
• Женщины, которые беременны или кормят грудью

• Фертильные мужчины или женщины с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда 1) они постоянно бесплодны или 2) используют высокоэффективные меры контрацепции, такие как презервативы у мужчин, и постоянное и правильное использование одного из следующих средств у женщин: внутриматочная спираль, стерилизация маточных труб, микровставка Essure. система, вазэктомия у партнера-мужчины; эффективная контрацепция необходима для мужчин во время лечения исследуемым препаратом и в течение 3 месяцев после последней дозы либо энтосплетиниба, либо обинутузумаба, в зависимости от того, что наступит позднее; для женщин эффективная контрацепция должна продолжаться в течение 18 месяцев после приема последней дозы обинутузумаба или в течение 30 дней после приема последней дозы энтосплетиниба, в зависимости от того, что наступит позже.

  • Определение способности к деторождению: в этом исследовании считается, что субъект женского пола имеет способность к деторождению до наступления постменопаузы, за исключением случаев, когда она постоянно бесплодна или имеет подтвержденную с медицинской точки зрения недостаточность яичников; женщины считаются находящимися в постменопаузе в возрасте >= 54 лет с прекращением предшествующих менструаций в течение >= 12 месяцев без другой причины; женщины любого возраста с аменореей >= 12 месяцев также могут считаться постменопаузальными, если их уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находится в постменопаузальном диапазоне и они не используют гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию; постоянная стерилизация женщин включает гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю сальпингэктомию у женщин любого возраста; постоянная стерилизация у мужчин включает двустороннюю орхиэктомию или медицинскую документацию альтернативного объяснения
• Любое состояние, при котором участие в исследовании оценивается исследователем как вредное для пациента с интеркуррентным заболеванием или психиатрическими/социальными ситуациями, которые могут поставить под угрозу соблюдение требований исследования.