Entospletinibe e Obinutuzumabe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante, linfoma linfocítico pequeno ou linfoma não Hodgkin

Critério de inclusão:

• Fase I do estudo: Histologicamente ou citometria de fluxo confirmou o diagnóstico de B-CLL/SLL de acordo com as diretrizes de 1996 do National Cancer Institute (NCI)-Working Group (WG)

• Parte da Fase I do estudo: Os seguintes tipos de NHL, conforme documentados por registros médicos e com histologia baseada em critérios estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS):

  • Linfoma de células do manto (LCM)
  • Linfoma folicular (FL) - graus 1-3a
  • Linfoma linfoplasmocítico (LPL)
  • Linfoma de zona marginal (MZL)
  • LLC na transformação de Richter
  • Leucemia prolinfocítica de células B
• Fase I do estudo: Pacientes com leucemia clássica de células pilosas (HCL) confirmada histologicamente
• Parte da fase II do estudo - histologicamente ou citometria de fluxo confirmou o diagnóstico de BCLL/SLL de acordo com as diretrizes NCI-WG 1996; pacientes que não têm expressão de CD23 em suas células de leucemia devem ser examinados para (e NÃO ter) superexpressão de t(11;14) ou ciclina D1, para descartar linfoma de células do manto
• Os pacientes foram submetidos a >= 1 regime anterior baseado em quimioterapia ou imunoterapia ou terapia direcionada (por exemplo, inibidores de BTK, PI3K etc.) administrados por >= 2 ciclos e tiveram progressão documentada da doença ou nenhuma resposta (doença estável) a o regime de tratamento mais recente

• Pacientes com LLC/SLL devem demonstrar doença ativa atendendo a pelo menos 1 dos critérios do International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 para requerer tratamento:

  • Um mínimo de qualquer um dos seguintes sintomas constitucionais:

    • Perda de peso não intencional > 10% nos 6 meses anteriores à triagem
    • Fadiga extrema (incapaz de trabalhar ou realizar atividades habituais)
    • Febres superiores a 100,5 Fahrenheit (F) por >= 2 semanas sem evidência de infecção
    • Suores noturnos sem evidência de infecção
  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia ou trombocitopenia
  • Esplenomegalia maciça (ou seja, > 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo), progressiva ou sintomática
  • Nódulos maciços ou aglomerados (ou seja, > 10 cm no maior diâmetro) ou linfadenopatia progressiva
  • Linfocitose progressiva com aumento de > 50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação antecipado inferior a 6 meses
  • Anemia autoimune ou trombocitopenia que responde mal a corticosteroides
• Os pacientes com HCL devem ser intolerantes ou não candidatos à terapia baseada em análogos de purina, ou falha em obter resposta (CR ou resposta parcial [PR]) ou recidiva dentro de 2 anos de tal terapia, E atender aos critérios padrão de início do tratamento (neutrófilo absoluto contagem [ANC] =< 1000/uL, hemoglobina [Hgb] =< 10 g/dL, contagem de plaquetas =< 100.000/uL); pacientes com linfoma indolente (FL, LPL, MZL) e pacientes com leucemia prolinfocítica de células B devem ter indicação de tratamento na opinião do investigador; pacientes com MCL e pacientes com LLC em transformação de Richter devem ter recebido anteriormente ou não serem candidatos a quimioterapia de alta dose/transplante autólogo de células-tronco
• Para outras doenças além de CLL, LPL e HCL, presença de linfadenopatia mensurável radiograficamente ou malignidade linfoide extranodal (definida como a presença de >= 1 lesão que mede >= 2,0 cm na dimensão mais longa [LD] e >= 1,0 cm na maior dimensão perpendicular [LPD] avaliada por tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]); para LPL, a doença mensurável será definida como IgM monoclonal sérica > 0,5 g/dL ou atender a pelo menos 1 das recomendações do Segundo Workshop Internacional sobre LPL para a necessidade de tratamento
• Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Bilirrubina direta = < 2 X limite superior normal institucional (LSN) (a menos que devido à síndrome de Gilbert conhecida ou hemólise compensada diretamente atribuível à LLC)
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) inferior a 2,5 X LSN institucional
• Depuração de creatinina estimada (CrCL) usando a equação de Cockcroft-Gault >= 50 mL/min
• Plaquetas >= 50.000/mm^3 independente do suporte transfusional, sem sangramento ativo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3, a menos que devido a envolvimento de doença na medula óssea
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Intervenção terapêutica prévia com qualquer um dos seguintes:

  • Anticorpos anticancerígenos terapêuticos dentro de 4 semanas (rituximabe), exceto dentro de 6 meses para obinutuzumabe ou um anticorpo monoclonal semelhante tipo II em investigação;
  • Radio ou toxina-imunoconjugados dentro de 10 semanas;
  • Inibidores de BTK (ibrutinibe), PI-3K (idelalisibe), venetoclax mimético de BH3, lenalidomida e outras terapias "direcionadas" (incluindo, entre outros, inibidores investigativos de BTK e PI-3K, etc.) - dentro de 6 meias-vidas ( ou seja, 36 horas para ibrutinibe)
  • Todas as outras quimioterapias, radioterapia dentro de 3 semanas antes do início da terapia
  • Inibidores SYK a qualquer momento
• Recuperação inadequada de eventos adversos relacionados à terapia anterior para grau = < 1 (excluindo alopecia e neuropatia de grau 2)
• Uso crônico de corticosteroides em excesso de prednisona 30 mg/dia ou equivalente
• Os receptores de transplante de células-tronco não devem ter evidências e não devem receber tratamento para doença do enxerto contra o hospedeiro
• Uso concomitante ou uso nas duas semanas anteriores de indutores moderados ou fortes de CYP3A e CYP2C9 ou inibidores fortes de CYP2C9, incluindo preparações nutracêuticas, por exemplo, suco de toranja e erva de São João

• História de malignidade anterior, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente por >= 2 anos antes do início da terapia no estudo atual
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno (melanoma in situ) sem evidência de doença
  • Carcinomas in situ adequadamente tratados (por exemplo, cervical, esofágico, etc.) sem evidência de doença
  • Câncer de próstata assintomático tratado com estratégia de "observar e esperar"
  • Síndrome mielodisplásica clinicamente bem controlada e sem evidência de anormalidades citogenéticas características de mielodisplasia na medula óssea na triagem
• Hemólise imune descontrolada ou trombocitopenia (teste de antiglobulina direto positivo na ausência de hemólise ou história de citopenias imunomediadas não são exclusões)
• História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa
• Cirurgia de grande porte (requer anestesia geral) dentro de 2 semanas antes do início da terapia
• Incapacidade de engolir e reter uma medicação oral; pacientes com condição médica clinicamente significativa de má absorção, doença inflamatória intestinal, condições crônicas que se manifestam com diarreia, náusea refratária, vômito ou qualquer outra condição que interfira significativamente na absorção do medicamento são excluídos; os pacientes também devem ter acesso venoso adequado
• Necessidade de terapia contínua com inibidores da bomba de prótons; Antagonistas H2 são permitidos
• Infecção ativa descontrolada
• Mulheres grávidas ou lactantes

• Homens ou mulheres férteis em idade fértil, a menos que 1) estejam permanentemente estéreis ou 2) usem uma medida altamente eficaz de contracepção, como preservativos em homens e uso consistente e correto de um dos seguintes em mulheres: dispositivo intrauterino, esterilização tubária, microinserto Essure sistema, vasectomia no parceiro masculino; contracepção efetiva é necessária para homens durante o tratamento com o medicamento do estudo e para continuar por 3 meses após a última dose de entospletinibe ou obinutuzumabe, o que ocorrer mais tarde; para as mulheres, a contracepção eficaz é necessária para continuar por 18 meses após a última dose de obinutuzumabe ou por 30 dias após a última dose de entopletinibe, o que ocorrer mais tarde

  • Definição de potencial para engravidar: para este estudo, uma paciente do sexo feminino é considerada com potencial para engravidar até se tornar pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril ou com insuficiência ovariana clinicamente documentada; as mulheres são consideradas em estado pós-menopausa quando >= 54 anos de idade com cessação da menstruação anterior por >= 12 meses sem uma causa alternativa; mulheres de qualquer idade com amenorreia >= 12 meses também podem ser consideradas pós-menopáusicas se seus níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) estiverem na faixa pós-menopausa e não estiverem usando contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal; a esterilização permanente em mulheres inclui histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral em uma mulher de qualquer idade; esterilização permanente em homens inclui orquiectomia bilateral ou documentação médica de explicação alternativa
• Qualquer condição para a qual a participação no estudo seja julgada pelo investigador como prejudicial ao paciente com doença intercorrente ou situações psiquiátricas/sociais que possam prejudicar a conformidade com os requisitos do estudo