Entospletinibi ja obinututsumabi hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut krooninen lymfosyyttinen leukemia, pieni lymfosyyttinen lymfooma tai non-Hodgkin-lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkimuksen vaiheen I osa: Histologisesti tai virtaussytometrisesti vahvistettu B-CLL/SLL-diagnoosi National Cancer Institute (NCI)-Working Group (WG) 1996 ohjeiden mukaisesti

• Tutkimuksen vaiheen I osa: Seuraavat NHL-tyypit, jotka on dokumentoitu lääketieteellisillä tiedoilla ja histologialla Maailman terveysjärjestön (WHO) määrittämien kriteerien perusteella:

  • Vaippasolulymfooma (MCL)
  • Follikulaarinen lymfooma (FL) - asteet 1-3a
  • Lymfoplasmasyyttinen lymfooma (LPL)
  • Marginaalialueen lymfooma (MZL)
  • CLL Richterin muutoksessa
  • B-solujen prolymfosyyttinen leukemia
• Tutkimuksen vaiheen I osa: Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu klassinen karvasoluleukemia (HCL)
• Tutkimuksen vaiheen II osa - histologisesti tai virtaussytometrisesti vahvistettu BCLL/SLL-diagnoosi NCI-WG 1996 ohjeiden mukaisesti; potilaat, joiden leukemiasoluissa ei ole CD23-ilmentymistä, tulee tutkia (ja EI todettu olevan) joko t(11;14)- tai sykliini D1-yli-ilmentymistä vaippasolulymfooman poissulkemiseksi.
• Potilaille tehtiin >= 1 aiempi kemoterapiaan tai immunoterapiaan perustuva hoito- tai kohdennettu hoito (esim. BTK:n, PI3K:n estäjät jne.) annettiin >= 2 sykliä, ja heillä on joko dokumentoitu sairauden eteneminen tai ei ole ollut vastetta (stabiili sairaus) viimeisin hoito-ohjelma

• Potilaiden, joilla on CLL/SLL, on osoitettava, että heillä on aktiivinen sairaus, joka täyttää vähintään yhden kansainvälisen kroonisen lymfosyyttisen leukemian (IWCLL) 2008 työpajan hoidon vaativan kriteerin:

  • Vähintään jokin seuraavista perustuslaillisista oireista:

    • Tahaton painonpudotus > 10 % seulonta edeltäneiden 6 kuukauden aikana
    • Äärimmäinen väsymys (kyvyttömyys työskennellä tai suorittaa tavallisia toimintoja)
    • Kuume yli 100,5 Fahrenheit (F) >= 2 viikon ajan ilman merkkejä infektiosta
    • Yöhikoilu ilman merkkejä infektiosta
  • Todisteet etenevästä luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian tai trombosytopenian kehittymisenä tai pahenemisena
  • Massiivinen (eli > 6 cm vasemman kylkiluun alapuolella), etenevä tai oireinen splenomegalia
  • Massiiviset solmut tai klusterit (eli yli 10 cm:n pisin halkaisija) tai etenevä lymfadenopatia
  • Progressiivinen lymfosytoosi, jonka lisääntyminen yli 50 % 2 kuukauden aikana, tai odotettu kaksinkertaistumisaika alle 6 kuukautta
  • Autoimmuuni anemia tai trombosytopenia, joka reagoi huonosti kortikosteroideihin
• Potilaiden, joilla on HCL, on siedettävä puriinianalogipohjaista hoitoa tai he eivät saa olla ehdokkaita puriinianalogihoitoon tai he eivät saa vastetta (CR tai osittainen vaste [PR]) tai heillä on uusiuduttava 2 vuoden sisällä tällaisesta hoidosta, JA heidän on täytettävä hoidon aloituskriteerit (absoluuttinen neutrofiili). määrä [ANC] = < 1000/ul, hemoglobiini [Hgb] = < 10 g/dl, verihiutaleiden määrä = < 100 000/ul); potilailla, joilla on indolentti lymfooma (FL, LPL, MZL) ja potilailla, joilla on prolymfosyyttinen B-soluleukemia, on tutkijan mielestä oltava käyttöaihe; potilaiden, joilla on MCL ja potilaiden, joilla on CLL Richterin transformaatiossa, olisi pitänyt olla aiemmin saanut suuriannoksisia kemoterapiaa/autologisia kantasolusiirtoja tai olla ehdokkaita
• Muiden sairauksien kuin CLL:n, LPL:n ja HCL:n osalta radiografisesti mitattavan lymfadenopatian tai solmukkeen ulkopuolisen imusolmukkeen maligniteetin esiintyminen (määriteltynä >= 1 leesio, jonka pituus on >= 2,0 cm pisimmällä mitat [LD] ja >= 1,0 cm pisimmässä kohtisuorassa ulottuvuudessa [LPD] tietokonetomografialla [CT] tai magneettikuvauksella [MRI] arvioituna); LPL:n osalta mitattavissa oleva sairaus on seerumin monoklonaalinen IgM > 0,5 g/dl tai vähintään yhden LPL:tä käsittelevän toisen kansainvälisen työpajan suosituksen mukainen hoito.
• Potilailla on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyky = < 2
• Suora bilirubiini = < 2 X normaalin yläraja (ULN) (ellei se johdu tunnetusta Gilbertin oireyhtymästä tai kompensoidusta hemolyysistä, joka johtuu suoraan CLL:stä)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) alle 2,5 kertaa laitoksen ULN
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä >= 50 ml/min
• Verihiutaleet >= 50 000/mm^3 verensiirrosta riippumatta, ei aktiivista verenvuotoa
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/mm^3, paitsi jos syynä on luuytimessä esiintyvä sairaus
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi terapeuttinen toimenpide jollakin seuraavista:

  • Terapeuttiset syöpävasta-aineet 4 viikon sisällä (rituksimabi), paitsi 6 kuukauden sisällä obinututsumabille tai vastaavalle tutkittavalle tyypin II monoklonaaliselle vasta-aineelle;
  • Radio- tai toksiini-immunokonjugaatit 10 viikon sisällä;
  • BTK:n (ibrutinibi), PI-3K:n (idelalisibi), BH3:a jäljittelevän venetoklaksin, lenalidomidin ja muun "kohdennettu" hoidon estäjät (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta tutkittavat BTK- ja PI-3K-estäjät jne.) - 6 puoliintumisajan sisällä ( eli 36 tuntia ibrutinibille)
  • Kaikki muu kemoterapia, sädehoito 3 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista
  • SYK-estäjiä milloin tahansa
• Riittämätön toipuminen aikaisempaan hoitoon liittyvistä haittatapahtumista asteeseen = < 1 (lukuun ottamatta asteen 2 hiustenlähtöä ja neuropatiaa)
• Kortikosteroidien krooninen käyttö yli 30 mg/vrk tai vastaavan annoksen
• Kantasolusiirteen saajilla ei saa olla näyttöä käänteishyljintäsairaudesta eikä he saa saada hoitoa
• Kohtalaisten tai vahvojen CYP3A- ja CYP2C9-induktorien tai vahvojen CYP2C9-estäjien samanaikainen käyttö tai käyttö kahden edellisen viikon aikana, mukaan lukien ravitsemusvalmisteet, kuten greippimehu ja mäkikuisma

• Aiempi pahanlaatuisuus, paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella eikä tunnettua aktiivista sairautta ollut olemassa >= 2 vuotta ennen hoidon aloittamista nykyisessä tutkimuksessa
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna (melanooma in situ) ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidetut in situ karsinoomat (esim. kohdunkaulan, ruokatorven jne.) ilman taudin merkkejä
  • Oireeton eturauhassyöpä hoidettiin "katso ja odota" -strategialla
  • Myelodysplastinen oireyhtymä, joka on kliinisesti hyvin hallinnassa, eikä seulonnassa ole näyttöä myelodysplasialle ominaisista sytogeneettisistä poikkeavuuksista luuytimessä
• Hallitsematon immuunihemolyysi tai trombosytopenia (positiivinen suora antiglobuliinitesti hemolyysin puuttuessa tai immuunivälitteisiä sytopenioita ei sulje pois)
• Aiempi ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti B tai C
• Suuri leikkaus (vaatii yleisanestesian) 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista
• Kyvyttömyys niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä; Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä lääketieteellinen imeytymishäiriö, tulehduksellinen suolistosairaus, krooniset sairaudet, jotka ilmenevät ripulina, refraktorisena pahoinvointina, oksenteluna tai mikä tahansa muu sairaus, joka häiritsee merkittävästi lääkkeen imeytymistä, suljetaan pois; potilailla on myös oltava riittävä pääsy laskimoon
• Jatkuvan hoidon tarve protonipumpun estäjillä; H2-antagonistit ovat sallittuja
• Aktiivinen hallitsematon infektio
• Raskaana olevat tai imettävät naiset

• Hedelmällisessä iässä olevat miehet tai naiset, elleivät he 1) ole pysyvästi steriilejä tai 2) käyttävät erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten kondomia miehillä, ja jonkin seuraavista johdonmukaista ja oikeaa käyttöä naisilla: kohdunsisäinen laite, munanjohtimien sterilointi, Essure-mikroinsertti järjestelmä, vasektomia miespuolisella kumppanilla; Miehillä tarvitaan tehokasta ehkäisyä tutkimuslääkehoidon aikana ja sitä on jatkettava 3 kuukautta viimeisen joko entospletinibi- tai obinututsumabi-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on myöhemmin; naisilla tehokasta ehkäisyä on jatkettava 18 kuukauden ajan viimeisen obinututsumabiannoksen jälkeen tai 30 päivää viimeisen entospletinibiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on myöhemmin

  • Hedelmälliseksi tulemisen määritelmä: tässä tutkimuksessa naispuolisen henkilön katsotaan olevan hedelmällistä, kunnes hän tulee postmenopausaaliseksi, ellei se ole pysyvästi steriili tai jolla on lääketieteellisesti dokumentoitu munasarjojen vajaatoiminta; naisten katsotaan olevan postmenopausaalisessa tilassa, kun >= 54-vuotiaat ja aiemmin esiintyneet kuukautiset ovat keskeytyneet >= 12 kuukaudeksi ilman muuta syytä; minkä ikäisiä naisia, joilla on >= 12 kuukautta kuukautisia, voidaan myös pitää postmenopausaaleina, jos heidän follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on postmenopausaalisella alueella eivätkä he käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa; naisten pysyvä sterilisaatio sisältää kohdunpoiston, molemminpuolisen munanpoiston tai bilateraalisen salpingektomian minkä tahansa ikäisillä naispotilailla; Miesten pysyvä sterilointi sisältää kahdenvälisen orkiektomia tai vaihtoehtoisen selityksen lääketieteelliset asiakirjat
• Mikä tahansa tila, jonka tutkija arvioi tutkimukseen osallistumisen olevan haitallinen potilaalle, jolla on väliaikainen sairaus tai psykiatrisia/sosiaalisia tilanteita, jotka vaarantaisivat tutkimusvaatimusten noudattamisen