Entospletinib und Obinutuzumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter chronischer lymphatischer Leukämie, kleinem lymphatischem Lymphom oder Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Phase-I-Teil der Studie: Histologisch oder durchflusszytometrisch bestätigte Diagnose von B-CLL/SLL gemäß den Richtlinien der Arbeitsgruppe (WG) des National Cancer Institute (NCI) von 1996

• Phase-I-Teil der Studie: Die folgenden Arten von NHL, dokumentiert durch Krankenakten und mit Histologie basierend auf Kriterien, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt wurden:

  • Mantelzell-Lymphom (MCL)
  • Follikuläres Lymphom (FL) - Grad 1-3a
  • Lymphoplasmatisches Lymphom (LPL)
  • Marginalzonen-Lymphom (MZL)
  • CLL in Richters Transformation
  • B-Zell-Prolymphozytäre Leukämie
• Phase-I-Teil der Studie: Patienten mit histologisch bestätigter klassischer Haarzell-Leukämie (HCL)
• Phase-II-Teil der Studie – histologisch oder durchflusszytometrisch bestätigte Diagnose von BCLL/SLL gemäß den NCI-WG-Richtlinien von 1996; Patienten, denen die CD23-Expression auf ihren Leukämiezellen fehlt, sollten auf eine Überexpression von t(11;14) oder Cyclin D1 untersucht werden (und KEINE festgestellt werden), um ein Mantelzell-Lymphom auszuschließen
• Die Patienten erhielten >= 1 vorherige Chemotherapie-basierte oder Immuntherapie-basierte Behandlung oder zielgerichtete Therapie (z. B. Inhibitoren von BTK, PI3K usw.) für >= 2 Zyklen und hatten entweder eine dokumentierte Krankheitsprogression oder kein Ansprechen (stabile Krankheit) darauf das neueste Behandlungsschema

• Patienten mit CLL/SLL müssen eine aktive Erkrankung nachweisen, die mindestens eines der Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 erfüllt, um eine Behandlung zu erfordern:

  • Mindestens eines der folgenden konstitutionellen Symptome:

    • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust > 10 % innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening
    • Extreme Müdigkeit (nicht in der Lage zu arbeiten oder normale Aktivitäten auszuführen)
    • Fieber von mehr als 100,5 Fahrenheit (F) für >= 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion
    • Nachtschweiß ohne Anzeichen einer Infektion
  • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie oder Thrombozytopenie
  • Massive (d. h. > 6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie
  • Massive Knoten oder Cluster (d. h. > 10 cm längster Durchmesser) oder progressive Lymphadenopathie
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer erwarteten Verdopplungszeit von weniger als 6 Monaten
  • Autoimmunanämie oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide anspricht
• Patienten mit HCL müssen gegenüber Kandidaten für eine auf Purinanaloge basierende Therapie intolerant sein oder keine Kandidaten für eine auf Purinanaloge basierende Therapie sein oder innerhalb von 2 Jahren nach einer solchen Therapie kein Ansprechen (CR oder partielles Ansprechen [PR]) erreichen oder einen Rückfall erlitten haben UND die Standardkriterien für den Behandlungsbeginn erfüllen (absolute Neutrophilenzahl Anzahl [ANC] = < 1000/uL, Hämoglobin [Hgb] = < 10 g/dL, Thrombozytenzahl = < 100.000/uL); Patienten mit indolentem Lymphom (FL, LPL, MZL) und Patienten mit B-Zell-Prolymphozytenleukämie müssen nach Meinung des Prüfarztes eine Indikation zur Behandlung haben; Patienten mit MCL und Patienten mit CLL in Richter-Transformation sollten zuvor eine Hochdosis-Chemotherapie/autologe Stammzelltransplantation erhalten haben oder nicht
• Bei anderen Krankheiten als CLL, LPL und HCL, Vorhandensein einer radiologisch messbaren Lymphadenopathie oder extranodaler lymphoider Malignität (definiert als Vorhandensein von >= 1 Läsion, die >= 2,0 cm in der längsten Abmessung [LD] und >= 1,0 cm misst in der längsten senkrechten Dimension [LPD], beurteilt durch Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRI]); für LPL wird eine messbare Erkrankung definiert als monoklonales IgM im Serum > 0,5 g/dl oder Erfüllung von mindestens einer der Empfehlungen des Zweiten Internationalen Workshops zu LPL für eine Behandlungsbedürftigkeit
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von < 2 haben
• Direktes Bilirubin = < 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer aufgrund eines bekannten Gilbert-Syndroms oder einer kompensierten Hämolyse, die direkt auf CLL zurückzuführen ist)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) weniger als 2,5 x institutioneller ULN
• Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCL) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung >= 50 ml/min
• Thrombozyten >= 50.000/mm^3 unabhängig von der Transfusionsunterstützung, ohne aktive Blutung
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3, es sei denn aufgrund einer Krankheitsbeteiligung im Knochenmark
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorheriger therapeutischer Eingriff mit einem der folgenden:

  • Therapeutische Antikrebs-Antikörper innerhalb von 4 Wochen (Rituximab), außer innerhalb von 6 Monaten für Obinutuzumab oder einen ähnlichen monoklonalen Typ-II-Antikörper in der Erprobung;
  • Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 10 Wochen;
  • Inhibitoren von BTK (Ibrutinib), PI-3K (Idelalisib), BH3-Mimetikum Venetoclax, Lenalidomid und andere „zielgerichtete“ Therapien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf in der Erprobung befindliche BTK- und PI-3K-Inhibitoren usw.) – innerhalb von 6 Halbwertszeiten ( d.h. 36 Stunden für Ibrutinib)
  • Alle anderen Chemotherapien, Strahlentherapien innerhalb von 3 Wochen vor Therapiebeginn
  • SYK-Hemmer jederzeit
• Unzureichende Erholung von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie bis Grad =< 1 (ausgenommen Alopezie und Neuropathie Grad 2)
• Chronischer Gebrauch von Kortikosteroiden über Prednison 30 mg/Tag oder dessen Äquivalent
• Empfänger von Stammzelltransplantaten dürfen keine Nachweise für eine Graft-versus-Host-Reaktion haben und dürfen nicht behandelt werden
• Gleichzeitige Anwendung oder Anwendung in den letzten zwei Wochen von mäßigen oder starken CYP3A- und CYP2C9-Induktoren oder starken CYP2C9-Inhibitoren, einschließlich nutrazeutischer Präparate, z. B. Grapefruitsaft und Johanniskraut

• Anamnese vorherige Malignität außer:

  • Mit kurativer Absicht behandelte Malignität und keine bekannte aktive Krankheit, die >= 2 Jahre vor Beginn der Therapie in der aktuellen Studie vorhanden war
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandelte In-situ-Karzinome (z. B. zervikal, ösophageal usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Asymptomatischer Prostatakrebs, der mit der „Watch and Wait“-Strategie behandelt wird
  • Myelodysplastisches Syndrom, das klinisch gut kontrolliert ist und beim Screening keine Hinweise auf die für Myelodysplasie charakteristischen zytogenetischen Anomalien im Knochenmark aufweist
• Unkontrollierte Immunhämolyse oder Thrombozytopenie (positiver direkter Antiglobulintest ohne Hämolyse oder immunvermittelte Zytopenien in der Anamnese sind keine Ausschlüsse)
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C
• Größere Operation (die eine Vollnarkose erfordert) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Therapie
• Unfähigkeit, ein orales Medikament zu schlucken und zu behalten; Patienten mit klinisch signifikanten Erkrankungen wie Malabsorption, entzündlichen Darmerkrankungen, chronischen Erkrankungen, die sich in Durchfall, refraktärer Übelkeit, Erbrechen oder anderen Erkrankungen manifestieren, die die Arzneimittelabsorption erheblich beeinträchtigen, sind ausgeschlossen; Patienten müssen auch einen ausreichenden venösen Zugang haben
• Notwendigkeit einer laufenden Therapie mit Protonenpumpenhemmern; H2-Antagonisten sind erlaubt
• Aktive unkontrollierte Infektion
• Frauen, die schwanger sind oder stillen

• Fruchtbare Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, 1) dauerhaft steril oder 2) mit einer hochwirksamen Verhütungsmaßnahme wie Kondomen bei Männern und konsequenter und korrekter Anwendung einer der folgenden Methoden bei Frauen: Intrauterinpessar, Eileitersterilisation, Essure-Mikroinsert system, Vasektomie beim männlichen Partner; eine wirksame Empfängnisverhütung ist für Männer während der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 3 Monate nach der letzten Dosis von entweder Entospletinib oder Obinutuzumab erforderlich, je nachdem, was später eintritt; Bei Frauen muss eine wirksame Empfängnisverhütung für 18 Monate nach der letzten Dosis von Obinutuzumab oder für 30 Tage nach der letzten Dosis von Entospletinib fortgesetzt werden, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt

  • Definition des gebärfähigen Potenzials: Für diese Studie gilt eine weibliche Probandin als gebärfähig, bis sie postmenopausal wird, es sei denn, sie ist dauerhaft steril oder hat ein medizinisch dokumentiertes Ovarialversagen; Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie >= 54 Jahre alt sind und die zuvor aufgetretene Menstruation für >= 12 Monate ohne alternative Ursache ausgeblieben ist; Frauen jeden Alters mit Amenorrhoe von >= 12 Monaten können ebenfalls als postmenopausal betrachtet werden, wenn ihr Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich liegt und sie keine hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie anwenden; dauerhafte Sterilisation bei Frauen umfasst Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie bei einer weiblichen Person jeden Alters; dauerhafte Sterilisation bei Männern umfasst eine bilaterale Orchiektomie oder eine medizinische Dokumentation alternativer Erklärungen
• Jede Erkrankung, bei der die Teilnahme an der Studie vom Prüfarzt als nachteilig für den Patienten mit interkurrenten Erkrankungen oder psychiatrischen/sozialen Situationen beurteilt wird, die die Einhaltung der Studienanforderungen gefährden würden