SGI-110 Plus Durvalumab/Tremelimumab dans SCLC

Critère d'intégration:

Pour être inclus dans l'étude, les patients doivent remplir les critères suivants :

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, HIPAA aux États-Unis, directive européenne sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude
3. Eastern Cooperative Oncology Group (statut de performance ECOG de 0 ou 1)
4. Espérance de vie ≥ 12 semaines

5. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1 500 par mm3) Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (> 100 000 par mm3) Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (pour les patients avec un diagnostic de syndrome de Gilbert, bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes , auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN

   Créatinine sérique CL > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

   Mâles:

   Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) . 72 x créatinine sérique (mg/dL)

   Femelles :

   Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

6. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser une méthode de contraception très efficace dès le moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 180 jours après la dernière dose du produit expérimental. L'arrêt de la contraception après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les sujets féminins doivent également s'abstenir de donner des ovules pendant 180 jours après la dernière dose du produit expérimental.

   A) Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c.-à-d. ligature tubaire bilatérale, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou celles qui ne sont pas ménopausées (définies comme 12 mois sans règles avec des niveaux de gonadotrophine postménopausique [hormone lutéinisante et hormone folliculostimulante], ou des niveaux d'estradiol dans la plage postménopausique selon les directives locales sans cause médicale alternative).

   B) Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement.

7. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
8. Les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de carcinome pulmonaire à petites cellules. Une biopsie tumorale fraîche avant le traitement sera nécessaire pour évaluer les lymphocytes infiltrant la tumeur, la coloration IHC PD-L1, l'état de méthylation, etc., comme indiqué dans le calendrier de l'étude. Tous les sujets doivent également subir une biopsie C1D8 (ou C2D8).
9. Les sujets doivent avoir une maladie au stade étendu (selon les critères du NCCN) qui est progressive ou en rechute après une chimiothérapie à base de platine.
10. La charge tumorale doit être mesurable par radiographie selon les critères RECIST.

11. Au moment du jour 1 de l'étude, les sujets présentant des métastases du système nerveux central doivent avoir été traités et doivent être asymptomatiques et répondre aux critères suivants :

    1. Aucun traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes
    2. Stabilité neurologique (absence de signes et de symptômes supérieurs à la valeur initiale avant XRT) jusqu'au moment de l'administration
    3. Pour la radiothérapie, il doit y avoir au moins 14 jours entre le dernier jour de la radiochirurgie stéréotaxique ou du traitement au couteau gamma et le jour 1 du protocole de traitement. Pour la WBRT, il doit y avoir au moins 28 jours entre le dernier jour de la WBRT et le jour 1 du protocole de traitement.
    4. Remarque : les patients atteints de maladie leptoméningée ou de compression du cordon sont exclus de l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

1. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
2. Inscription antérieure dans la présente étude.
3. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.
4. Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab ou un anti-CTLA4, y compris le tremelimumab
5. Tout traitement antérieur avec un agent hypométhylant, y compris la décitabine, l'azacitidine ou le SGI-110.

6. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

   • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
   • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
   • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ
7. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, couteau gamma, autre agent expérimental) ≤ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Pour le WBRT, la période de sevrage est de 28 jours. Le traitement local des lésions isolées par RT palliative (par radiothérapie par exemple) est acceptable.
8. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de l'électrocardiogramme (en triple exemplaire, le cas échéant) à l'aide de la correction de Fredericia
9. Cirrhose du foie ou maladie chronique du foie Childs-Pugh B ou C.
10. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent .
11. Réception du sunitinib, inhibiteur de la tyrosine kinase, dans les 90 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
12. Toute toxicité non résolue (> grade CTCAE 2) d'un traitement anticancéreux antérieur.
13. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > Grade 1
14. Maladie auto-immune active ou antérieurement documentée au cours des 2 dernières années REMARQUE : les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
15. Antécédents documentés actifs ou antérieurs de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle.
16. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
17. Antécédents d'immunodéficience primaire
18. Antécédents de greffe d'organe allogénique
19. Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab, au tremelimumab, au SGI-110 ou à tout excipient.
20. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère gastro-duodénal actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de maladie aiguë ou hépatite chronique B, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
21. Antécédents connus de tuberculose active
22. Carcinose leptoméningée ou compression médullaire
23. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab
24. Sujets féminins enceintes ou qui allaitent, ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception hautement efficace, du dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement expérimental.
25. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
26. Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement concomitant (chirurgie, RT, corticoïdes)
27. Sujets présentant des crises incontrôlées.
28. Utilisation concomitante de médicaments ayant des propriétés laxatives et/ou de remèdes à base de plantes/naturels contre la constipation. Ces agents doivent être évités pendant 90 jours après la dernière dose du traitement expérimental, compte tenu du risque d'exacerbation de la diarrhée.
29. Maladie mentale importante connue ou autres conditions telles que l'alcool actif ou d'autres toxicomanies / dépendances qui, de l'avis de l'investigateur, prédisposent le sujet à un risque élevé de non-respect du protocole.

Les procédures de retrait des patients inscrits par erreur sont présentées à la section 5.5.1. Si un patient se retire de la participation à l'étude, son code d'inscription/randomisation ne peut pas être réutilisé. Les patients retirés ne seront pas remplacés.