SGI-110 Mais Durvalumabe/Tremelimumabe em SCLC

Critério de inclusão:

Para inclusão no estudo, os pacientes devem preencher os seguintes critérios:

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, HIPAA nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo
3. Eastern Cooperative Oncology Group (estado de desempenho ECOG de 0 ou 1)
4. Expectativa de vida de ≥ 12 semanas

5. Função normal adequada de órgão e medula conforme definido abaixo Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3) Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3) Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (para pacientes com diagnóstico de síndrome de Gilbert, bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior normal institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes , caso em que deve ser ≤ 5x LSN

   Creatinina sérica CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina:

   Homens:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) . 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Fêmeas:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

6. As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 180 dias após a dose final do produto experimental. A interrupção da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. As mulheres também devem abster-se de doar óvulos por 180 dias após a dose final do produto experimental.

   A) Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (i.e. laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou aquelas que não estão na pós-menopausa (definidas como 12 meses sem menstruação com níveis de gonadotrofina na pós-menopausa [hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante] ou níveis de estradiol dentro da faixa pós-menopausa de acordo com as diretrizes locais sem uma causa médica alternativa).

   B) Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta.

7. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
8. Os indivíduos devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma pulmonar de células pequenas. Uma nova biópsia de tumor pré-tratamento será necessária para avaliar linfócitos infiltrados no tumor, coloração PD-L1 IHC, estado de metilação, etc. conforme descrito no cronograma do estudo. Todos os indivíduos também são obrigados a fazer uma biópsia C1D8 (ou C2D8).
9. Os indivíduos devem ter doença em estágio extenso (pelos critérios da NCCN) que seja progressiva ou recidivada após quimioterapia à base de platina.
10. A carga tumoral deve ser mensurável radiograficamente pelos critérios RECIST.

11. No dia 1 do estudo, os indivíduos com metástases do sistema nervoso central devem ter sido tratados e devem ser assintomáticos e atender ao seguinte:

    1. Nenhum tratamento concomitante, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteróides
    2. Estabilidade neurológica (ausência de sinais e sintomas maiores do que a linha de base antes da XRT) até o momento da dosagem
    3. Para tratamento com radiação, deve haver pelo menos 14 dias entre o último dia de radiocirurgia estereotáxica ou tratamento com gamma-knife e o dia 1 do protocolo de tratamento. Para WBRT, deve haver pelo menos 28 dias entre o último dia de WBRT e o dia 1 do protocolo de tratamento.
    4. Nota: pacientes com doença leptomeníngea ou compressão medular são excluídos do estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
2. Inscrição prévia no presente estudo.
3. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas.
4. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe ou um anti-CTLA4, incluindo tremelimumabe
5. Qualquer tratamento anterior com um agente hipometilante, incluindo decitabina, azacitidina ou SGI-110.

6. História de outra malignidade primária, exceto por:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ
7. Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, gama-faca, outro agente experimental) ≤ 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Para WBRT, o período de washout é de 28 dias. O tratamento local de lesões isoladas para RT paliativa (por radioterapia, por exemplo) é aceitável.
8. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir do eletrocardiograma (em triplicado, se aplicável) usando a Correção de Fredericia
9. Cirrose hepática ou doença hepática crônica Childs-Pugh B ou C.
10. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não ultrapassem 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente .
11. Recebimento do inibidor de tirosina quinase sunitinibe 90 dias antes da primeira dose da terapia em estudo.
12. Qualquer toxicidade não resolvida (> CTCAE grau 2) de terapia anticancerígena anterior.
13. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥ 3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1
14. Doença autoimune ativa ou prévia documentada nos últimos 2 anos OBSERVAÇÃO: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.
15. História documentada ativa ou prévia de pneumonite ou doença pulmonar intersticial.
16. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
17. História de imunodeficiência primária
18. História do transplante alogênico de órgãos
19. História de hipersensibilidade a durvalumabe, tremelimumabe, SGI-110 ou qualquer excipiente.
20. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite crônica B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
21. História conhecida de tuberculose ativa
22. Carcinomatose leptomeníngea ou compressão medular
23. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe ou tremelimumabe
24. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar um método contraceptivo altamente eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia experimental.
25. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
26. Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento concomitante (cirurgia, RT, corticosteroides)
27. Indivíduos com convulsões descontroladas.
28. Uso concomitante de medicamentos com propriedades laxantes e/ou remédios naturais/fitoterápicos para constipação. Esses agentes devem ser evitados por 90 dias após a última dose da terapia experimental, devido ao potencial de exacerbação da diarreia.
29. Doença mental significativa conhecida ou outras condições, como álcool ativo ou abuso/dependência de outras substâncias que, na opinião do investigador, predispõe o sujeito a alto risco de descumprimento do protocolo.

Os procedimentos para retirada de pacientes inscritos incorretamente são apresentados na Seção 5.5.1. Se um paciente desistir da participação no estudo, seu código de inscrição/randomização não poderá ser reutilizado. Os pacientes retirados não serão substituídos.