SGI-110 Plus Durvalumab/Tremelimumab w SCLC

Kryteria przyjęcia:

W celu włączenia do badania pacjenci powinni spełniać następujące kryteria:

1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. HIPAA w USA, dyrektywa UE o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania
3. Eastern Cooperative Oncology Group (stan sprawności ECOG 0 lub 1)
4. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni

5. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, zgodnie z definicją poniżej Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3) Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3) Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) w placówce (dla pacjentów z rozpoznaniem zespołu Gilberta, bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN) AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby , w którym to przypadku musi być ≤ 5x GGN

   Stężenie kreatyniny w surowicy >40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

   Mężczyźni:

   CL kreatyniny (ml/min) = waga (kg) x (140 - wiek) . 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

   kobiety:

   Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

6. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od czasu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Kobiety muszą również powstrzymać się od dawstwa komórek jajowych przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.

   A) Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników lub całkowita histerektomia) lub kobiety, które nie są po menopauzie (zdefiniowane jako 12 miesięcy bez miesiączki z pomenopauzalnym poziomem gonadotropin [hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego] lub poziomem estradiolu mieszczącym się w zakresie pomenopauzalnym zgodnie z lokalnymi wytycznymi bez alternatywnej przyczyny medycznej).

   B) Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji definiuje się jako taką, która skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie), gdy jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo.

7. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
8. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie drobnokomórkowego raka płuca. Świeża biopsja guza przed leczeniem będzie wymagana do oceny limfocytów naciekających guz, barwienia PD-L1 IHC, statusu metylacji itp., jak przedstawiono na osi czasu badania. Wszyscy pacjenci muszą również mieć biopsję C1D8 (lub C2D8).
9. Pacjenci muszą mieć zaawansowaną chorobę (według kryteriów NCCN), która postępuje lub nawraca po chemioterapii opartej na związkach platyny.
10. Obciążenie nowotworem musi być mierzalne radiologicznie według kryteriów RECIST.

11. W dniu 1 badania osoby z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego muszą być leczone i muszą być bezobjawowe oraz spełniać następujące warunki:

    1. Brak równoczesnego leczenia, w tym między innymi operacji, radioterapii i/lub kortykosteroidów
    2. Stabilność neurologiczna (brak objawów przedmiotowych i podmiotowych większych niż wyjściowe przed XRT) do czasu podania dawki
    3. W przypadku radioterapii powinno upłynąć co najmniej 14 dni między ostatnim dniem radiochirurgii stereotaktycznej lub leczenia nożem gamma a 1. dniem leczenia według protokołu. W przypadku WBRT między ostatnim dniem WBRT a 1. dniem leczenia według protokołu powinno upłynąć co najmniej 28 dni.
    4. Uwaga: pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych lub uciskiem pępowiny są wykluczeni z badania.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
2. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
3. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
4. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem lub anty-CTLA4, w tym tremelimumabem
5. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie środkiem hipometylującym, w tym decytabiną, azacytydyną lub SGI-110.

6. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥ 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ
7. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, gamma-knife, inny badany środek) ≤ 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. W przypadku WBRT okres wypłukiwania wynosi 28 dni. Miejscowe leczenie izolowanych zmian w przypadku paliatywnej RT (na przykład za pomocą radioterapii) jest dopuszczalne.
8. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥ 470 ms obliczony na podstawie elektrokardiogramu (w trzech powtórzeniach, jeśli dotyczy) przy użyciu korekty Fredericii
9. Marskość wątroby lub przewlekła choroba wątroby Childs-Pugh B lub C.
10. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu .
11. Otrzymanie inhibitora kinazy tyrozynowej sunitynibu w ciągu 90 dni przed pierwszą dawką badanej terapii.
12. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (> stopień 2 wg CTCAE) związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
13. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥ 3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1
14. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat UWAGA: Pacjenci z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczeni.
15. Aktywna lub wcześniej udokumentowana historia zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc.
16. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
17. Historia pierwotnego niedoboru odporności
18. Historia allogenicznych przeszczepów narządów
19. Historia nadwrażliwości na durwalumab, tremelimumab, SGI-110 lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
20. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania lub zdolność uczestnika do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
21. Znana historia czynnej gruźlicy
22. Leptomeningeal carcinomatosis lub kompresja pępowiny
23. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu lub tremelimumabu
24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii.
25. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
26. Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu wymagające jednoczesnego leczenia (operacja, RT, kortykosteroidy)
27. Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.
28. Jednoczesne stosowanie leków o właściwościach przeczyszczających i (lub) ziołowych/naturalnych środków na zaparcia. Tych środków należy unikać przez 90 dni po ostatniej dawce badanej terapii, biorąc pod uwagę możliwość zaostrzenia biegunki.
29. Znana poważna choroba psychiczna lub inne stany, takie jak aktywne nadużywanie/uzależnienie od alkoholu lub innych substancji, które w opinii badacza predysponują osobę badaną do wysokiego ryzyka nieprzestrzegania protokołu.

Procedury wycofania błędnie włączonych pacjentów przedstawiono w punkcie 5.5.1. W przypadku rezygnacji pacjenta z udziału w badaniu jego kod wpisu/randomizacji nie może być ponownie wykorzystany. Wycofani pacjenci nie będą zastępowani.