SGI-110 Plus Durvalumab/Tremelimumab bei SCLC

Einschlusskriterien:

Für den Studieneinschluss sollten die Patienten folgende Kriterien erfüllen:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. HIPAA in den USA, EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1)
4. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen

5. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3) Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (> 100.000 pro mm3) Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bei Patienten mit Diagnose Gilbert-Syndrom, direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor , dann muss er ≤ 5x ULN sein

   Serum-Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

   Männchen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Alter) . 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

   Weibchen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

6. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Weibliche Probanden müssen außerdem für 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats auf eine Eizellspende verzichten.

   A) Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als solche, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder diejenigen, die nicht postmenopausal sind (definiert als 12 Monate ohne Menstruation mit postmenopausalen Gonadotropinspiegeln [luteinisierendes Hormon und follikelstimulierendes Hormon] oder Estradiolspiegeln innerhalb des postmenopausalen Bereichs gemäß den lokalen Richtlinien). ohne alternativmedizinische Ursache).

   B) Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Verhütungsmethode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt.

7. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
8. Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines kleinzelligen Lungenkarzinoms haben. Eine frische Tumorbiopsie vor der Behandlung ist erforderlich, um tumorinfiltrierende Lymphozyten, PD-L1-IHC-Färbung, Methylierungsstatus usw. zu bewerten, wie im Studienzeitplan beschrieben. Alle Probanden müssen außerdem eine C1D8- (oder C2D8-) Biopsie haben.
9. Die Probanden müssen eine Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium (nach NCCN-Kriterien) haben, die nach einer platinbasierten Chemotherapie progressiv oder rezidiviert ist.
10. Die Tumorlast muss nach RECIST-Kriterien radiologisch messbar sein.

11. Zum Zeitpunkt von Tag 1 der Studie müssen Probanden mit Metastasen des Zentralnervensystems behandelt worden sein und müssen asymptomatisch sein und Folgendes erfüllen:

    1. Keine gleichzeitige Behandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide
    2. Neurologische Stabilität (Fehlen von Anzeichen und Symptomen größer als der Ausgangswert vor XRT) bis zum Zeitpunkt der Dosierung
    3. Für die Strahlenbehandlung sollten zwischen dem letzten Tag der stereotaktischen Radiochirurgie oder Gamma-Knife-Behandlung und Tag 1 der Protokollbehandlung mindestens 14 Tage liegen. Bei WBRT sollten mindestens 28 Tage zwischen dem letzten Tag der WBRT und Tag 1 der Protokollbehandlung liegen.
    4. Hinweis: Patienten mit leptomeningealer Erkrankung oder Nabelschnurkompression sind von der Studie ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien:

Probanden sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
2. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
4. Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab oder einem Anti-CTLA4, einschließlich Tremelimumab
5. Jede frühere Behandlung mit einem hypomethylierenden Mittel, einschließlich Decitabin, Azacitidin oder SGI-110.

6. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

   • Mit kurativer Absicht behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ
7. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, Gamma-Knife, andere Prüfsubstanz) ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Für WBRT beträgt die Auswaschperiode 28 Tage. Die lokale Behandlung isolierter Läsionen für palliative RT (z. B. durch Strahlentherapie) ist akzeptabel.
8. Mittleres QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms, berechnet aus dem Elektrokardiogramm (ggf. in dreifacher Ausfertigung) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur
9. Leberzirrhose oder chronische Lebererkrankung Childs-Pugh B oder C.
10. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids .
11. Erhalt des Tyrosinkinase-Inhibitors Sunitinib innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie.
12. Jede ungelöste Toxizität (> CTCAE-Grad 2) aus einer früheren Krebstherapie.
13. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1
14. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
15. Aktive oder früher dokumentierte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung in der Vorgeschichte.
16. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
17. Geschichte der primären Immunschwäche
18. Geschichte der allogenen Organtransplantation
19. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Tremelimumab, SGI-110 oder einen Hilfsstoff.
20. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
21. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
22. Leptomeningeale Karzinomatose oder Nabelschnurkompression
23. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab
24. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Prüftherapie anzuwenden.
25. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
26. Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern (Operation, RT, Kortikosteroide)
27. Personen mit unkontrollierten Anfällen.
28. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit abführenden Eigenschaften und/oder pflanzlichen/natürlichen Heilmitteln gegen Verstopfung. Diese Mittel sollten für 90 Tage nach der letzten Dosis der Prüftherapie vermieden werden, da die Möglichkeit einer Exazerbation von Durchfall besteht.
29. Bekannte signifikante psychische Erkrankung oder andere Zustände wie aktiver Alkohol- oder anderer Drogenmissbrauch / Sucht, die nach Ansicht des Ermittlers das Subjekt für ein hohes Risiko der Nichteinhaltung des Protokolls prädisponieren.

Verfahren zum Ausscheiden fälschlicherweise aufgenommener Patienten sind in Abschnitt 5.5.1 dargestellt. Wenn ein Patient von der Teilnahme an der Studie zurücktritt, kann sein Registrierungs-/Randomisierungscode nicht wiederverwendet werden. Zurückgezogene Patienten werden nicht ersetzt.