SGI-110 плюс дурвалумаб/тремелимумаб при МРЛ

Критерии включения:

Для включения в исследование пациенты должны соответствовать следующим критериям:

1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, HIPAA в США, Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (статус производительности ECOG 0 или 1)
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

5. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 109/л (> 1500 на мм3) Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3) Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x верхняя граница нормы для учреждения (ВГН) (для пациентов с диагнозом синдрома Жильбера прямой билирубин ≤ 1,5 x ULN) АСТ (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы для учреждения, если нет метастазов в печень , в этом случае оно должно быть ≤ 5x ULN

   CL креатинина сыворотки > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина:

   Кобели:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст). 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

6. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта. Прекращение контрацепции после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Субъекты женского пола также должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта.

   А) Женщины детородного возраста определяются как женщины, не являющиеся хирургически стерильными (т.е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя оофорэктомия или полная гистерэктомия) или те, кто не находится в постменопаузе (определяется как 12 месяцев без менопаузы с постменопаузальным уровнем гонадотропина [лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона] или уровнем эстрадиола в пределах постменопаузального диапазона в соответствии с местными рекомендациями без альтернативной медицинской причины).

   Б) Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании.

7. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
8. Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз мелкоклеточной карциномы легкого. Свежая биопсия опухоли перед лечением потребуется для оценки инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, окрашивания PD-L1 IHC, статуса метилирования и т. д., как указано в графике исследования. Все субъекты также должны пройти биопсию C1D8 (или C2D8).
9. Субъекты должны иметь обширную стадию заболевания (по критериям NCCN), прогрессирующее или рецидивирующее после химиотерапии на основе препаратов платины.
10. Опухолевая нагрузка должна поддаваться рентгенологическому измерению по критериям RECIST.

11. На момент 1-го дня исследования субъекты с метастазами в центральную нервную систему должны были пройти лечение, протекать бессимптомно и соответствовать следующим требованиям:

    1. Отсутствие сопутствующего лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию и/или кортикостероиды.
    2. Неврологическая стабильность (отсутствие признаков и симптомов, превышающих исходный уровень до XRT) до момента введения дозы
    3. Для лучевой терапии должно пройти не менее 14 дней между последним днем ​​стереотаксической радиохирургии или лечения гамма-ножом и 1-м днем ​​лечения по протоколу. Для WBRT между последним днем ​​WBRT и 1-м днем ​​лечения по протоколу должно быть не менее 28 дней.
    4. Примечание: пациенты с лептоменингеальной болезнью или компрессией спинного мозга исключены из исследования.

Критерий исключения:

Субъекты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
2. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
3. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель.
4. Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб или анти-CTLA4, включая тремелимумаб.
5. Любое предшествующее лечение гипометилирующим агентом, включая децитабин, азацитидин или SGI-110.

6. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

   • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
   • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ
7. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, гамма-нож, другое исследуемое средство) ≤ 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Для WBRT период вымывания составляет 28 дней. Местное лечение изолированных поражений для паллиативной ЛТ (например, с помощью лучевой терапии) допустимо.
8. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥ 470 мс, рассчитанный по электрокардиограмме (в трех экземплярах, если применимо) с использованием поправки Фредерисии.
9. Цирроз печени или хроническое заболевание печени по Чайлдс-Пью B или C.
10. Текущее или предшествующее использование иммуносупрессивных препаратов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. .
11. Прием ингибитора тирозинкиназы сунитиниба в течение 90 дней до первой дозы исследуемой терапии.
12. Любая нерешенная токсичность (> CTCAE степени 2) от предыдущей противораковой терапии.
13. Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥ 3 степени при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE > степени 1
14. Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.
15. Активный или ранее документированный анамнез пневмонита или интерстициального заболевания легких.
16. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
17. История первичного иммунодефицита
18. История аллогенной трансплантации органов
19. История гиперчувствительности к дурвалумабу, тремелимумабу, SGI-110 или любому вспомогательному веществу.
20. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острой или хронический гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
21. Известный анамнез активного туберкулеза
22. Лептоменингиальный карциноматоз или компрессия спинного мозга
23. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба.
24. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективный метод контрацепции от скрининга до 180 дней после последней дозы исследуемой терапии.
25. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
26. Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения (хирургическое вмешательство, ЛТ, кортикостероиды)
27. Субъекты с неконтролируемыми припадками.
28. Одновременный прием препаратов со слабительными свойствами и/или растительных/натуральных средств от запоров. Этих агентов следует избегать в течение 90 дней после последней дозы исследуемой терапии, учитывая возможность обострения диареи.
29. Известное серьезное психическое заболевание или другие состояния, такие как злоупотребление алкоголем или другими психоактивными веществами/зависимость, которые, по мнению исследователя, предрасполагают субъекта к высокому риску несоблюдения протокола.

Процедуры исключения неправильно зарегистрированных пациентов представлены в Разделе 5.5.1. Если пациент отказывается от участия в исследовании, его или ее код включения/рандомизации нельзя использовать повторно. Выведенные пациенты не будут заменены.