SGI-110 Plus Durvalumab/tremelimumab v SCLC

Kritéria pro zařazení:

Pro zařazení do studie by pacienti měli splňovat následující kritéria:

1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (např. HIPAA v USA, směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
2. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia
3. Eastern Cooperative Oncology Group (stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1)
4. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů

5. Adekvátní normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3) Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 v séru celkem na mm3 bili) ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (u pacientů s diagnózou Gilbertův syndrom, přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy , v takovém případě musí být ≤ 5x ULN

   Sérový kreatinin CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

   Muži:

   Kreatinin CL (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 - věk) . 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

   Ženy:

   CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

6. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od okamžiku screeningu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba konzultovat s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženy se také musí zdržet darování vajíček po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného produktu.

   A) Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální tubární ligace, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo ti, kteří nejsou postmenopauzální (definováno jako 12 měsíců bez menstruace s postmenopauzálními hladinami gonadotropinů [luteinizační hormon a folikuly stimulující hormon] nebo hladinami estradiolu v postmenopauzálním rozmezí podle místních doporučení bez alternativní lékařské příčiny).

   B) Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která při důsledném a správném používání vede k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně).

7. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
8. Subjekty musí mít histologicky potvrzenou diagnózu malobuněčného karcinomu plic. K vyhodnocení lymfocytů infiltrujících nádor, barvení PD-L1 IHC, stavu methylace atd. bude vyžadována čerstvá biopsie nádoru před léčbou, jak je uvedeno v časové ose studie. U všech subjektů se také vyžaduje biopsie C1D8 (nebo C2D8).
9. Subjekty musí mít onemocnění v rozsáhlém stádiu (podle kritérií NCCN), které je progresivní nebo relabující po chemoterapii na bázi platiny.
10. Nádorová zátěž musí být rentgenologicky měřitelná podle kritérií RECIST.

11. V době 1. dne studie musí být jedinci s metastázami do centrálního nervového systému léčeni a musí být asymptomatičtí a splňovat následující podmínky:

    1. Žádná souběžná léčba, včetně, ale bez omezení, chirurgie, ozařování a/nebo kortikosteroidů
    2. Neurologická stabilita (nepřítomnost známek a symptomů větší než výchozí hodnota před XRT) až do doby podání dávky
    3. V případě radiační léčby by mezi posledním dnem stereotaktické radiochirurgie nebo léčby gama nožem a 1. dnem protokolární léčby mělo uplynout alespoň 14 dní. U WBRT by mělo být mezi posledním dnem WBRT a 1. dnem protokolární léčby alespoň 28 dní.
    4. Poznámka: pacienti s leptomeningeálním onemocněním nebo kompresí míchy jsou ze studie vyloučeni.

Kritéria vyloučení:

Subjekty by neměly vstupovat do studie, pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
2. Předchozí zápis do současného studia.
3. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů.
4. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu nebo anti-CTLA4, včetně tremelimumabu
5. Jakákoli předchozí léčba hypomethylačním činidlem, včetně decitabinu, azacitidinu nebo SGI-110.

6. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ
7. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky, gama-nůž, jiná zkoumaná látka) ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku. U WBRT je vymývací období 28 dní. Lokální léčba izolovaných lézí pro paliativní RT (např. radioterapií) je přijatelná.
8. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥ 470 ms vypočtený z elektrokardiogramu (v triplikátech, je-li to vhodné) pomocí Fredericia's Correction
9. Jaterní cirhóza nebo chronické onemocnění jater Childs-Pugh B nebo C.
10. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu .
11. Příjem inhibitoru tyrozinkinázy sunitinib během 90 dnů před první dávkou studijní terapie.
12. Jakákoli nevyřešená toxicita (> CTCAE stupeň 2) z předchozí protinádorové léčby.
13. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakékoli předchozí imunoterapie nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1
14. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
15. Aktivní nebo dříve zdokumentovaná anamnéza pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění.
16. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
17. Primární imunodeficience v anamnéze
18. Historie alogenní transplantace orgánů
19. Anamnéza přecitlivělosti na durvalumab, tremelimumab, SGI-110 nebo na kteroukoli pomocnou látku.
20. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronická hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
21. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy
22. Leptomeningeální karcinomatóza nebo komprese míchy
23. Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu nebo tremelimumabu
24. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od screeningu do 180 dnů po poslední dávce hodnocené terapie.
25. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
26. Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující současnou léčbu (chirurgie, RT, kortikosteroidy)
27. Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.
28. Současné užívání léků s laxativními vlastnostmi a/nebo rostlinných/přírodních léků na zácpu. Tyto látky by se neměly používat po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnocené terapie, vzhledem k možnosti exacerbace průjmu.
29. Známé závažné duševní onemocnění nebo jiné stavy, jako je aktivní zneužívání/závislost na alkoholu nebo jiných látkách, které podle názoru zkoušejícího předurčují subjekt k vysokému riziku nedodržení protokolu.

Postupy pro stažení nesprávně zařazených pacientů jsou uvedeny v části 5.5.1. Pokud pacient odstoupí z účasti ve studii, pak jeho nebo její registrační/randomizační kód nelze znovu použít. Odvolaní pacienti nebudou nahrazeni.