SGI-110 Plus Durvalumab/Tremelimumab in SCLC

Criterio di inclusione:

Per l'inclusione nello studio, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. HIPAA negli Stati Uniti, Direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
2. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Eastern Cooperative Oncology Group (stato di prestazione ECOG di 0 o 1)
4. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane

5. Adeguata funzionalità normale degli organi e del midollo come definito di seguito Emoglobina ≥ 9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3) Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3) Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (per i pazienti con diagnosi di sindrome di Gilbert, bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche , nel qual caso deve essere ≤ 5x ULN

   Creatinina sierica CL>40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

   Maschi:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) . 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

6. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. La cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I soggetti di sesso femminile devono inoltre astenersi dalla donazione di ovuli per 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

   A) Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (es. legatura tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o coloro che non sono in postmenopausa (definiti come 12 mesi senza mestruazioni con livelli di gonadotropina postmenopausale [ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante], o livelli di estradiolo all'interno dell'intervallo postmenopausale secondo le linee guida locali senza una causa medica alternativa).

   B) Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto.

7. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
8. I soggetti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma polmonare a piccole cellule. Sarà necessaria una nuova biopsia tumorale pre-trattamento per valutare i linfociti infiltranti il ​​​​tumore, la colorazione IHC PD-L1, lo stato di metilazione, ecc. Come delineato nella sequenza temporale dello studio. Tutti i soggetti devono anche sottoporsi a una biopsia C1D8 (o C2D8).
9. I soggetti devono avere una malattia in stadio esteso (secondo i criteri del NCCN) che sia progressiva o recidivata dopo chemioterapia a base di platino.
10. Il carico tumorale deve essere misurabile radiograficamente secondo i criteri RECIST.

11. Al momento del giorno 1 dello studio, i soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale devono essere stati trattati e devono essere asintomatici e soddisfare quanto segue:

    1. Nessun trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radioterapia e/o corticosteroidi
    2. Stabilità neurologica (mancanza di segni e sintomi maggiore rispetto al basale prima della XRT) fino al momento della somministrazione
    3. Per il trattamento con radiazioni, dovrebbero trascorrere almeno 14 giorni tra l'ultimo giorno di radiochirurgia stereotassica o trattamento con gamma-knife e il giorno 1 del trattamento del protocollo. Per WBRT, dovrebbero trascorrere almeno 28 giorni tra l'ultimo giorno di WBRT e il giorno 1 del trattamento del protocollo.
    4. Nota: i pazienti con malattia leptomeningea o compressione del midollo sono esclusi dallo studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
2. Precedente iscrizione al presente studio.
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
4. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab o un anti-CTLA4, incluso tremelimumab
5. Qualsiasi precedente trattamento con un agente ipometilante, tra cui decitabina, azacitidina o SGI-110.

6. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

   • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ
7. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali, gamma-knife, altro agente sperimentale) ≤ 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Per WBRT, il periodo di washout è di 28 giorni. Il trattamento locale di lesioni isolate per RT palliativa (mediante radioterapia, per esempio) è accettabile.
8. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 470 ms calcolato dall'elettrocardiogramma (in triplicato, se applicabile) utilizzando la correzione di Fredericia
9. Cirrosi epatica o malattia epatica cronica Childs-Pugh B o C.
10. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente .
11. Ricezione dell'inibitore della tirosina chinasi sunitinib entro 90 giorni prima della prima dose della terapia in studio.
12. Qualsiasi tossicità irrisolta (> grado CTCAE 2) da precedente terapia antitumorale.
13. Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di Grado ≥ 3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > Grado 1
14. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi.
15. Storia attiva o precedente documentata di polmonite o malattia polmonare interstiziale.
16. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
17. Storia di immunodeficienza primaria
18. Storia del trapianto d'organo allogenico
19. Storia di ipersensibilità a durvalumab, tremelimumab, SGI-110 o qualsiasi eccipiente.
20. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
21. Storia nota di tubercolosi attiva
22. Carcinosi leptomeningea o compressione del midollo
23. Ricevuta di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab
24. - Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento, o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia sperimentale.
25. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
26. Metastasi cerebrali sintomatiche o non controllate che richiedono un trattamento concomitante (chirurgia, RT, corticosteroidi)
27. Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.
28. Uso concomitante di farmaci con proprietà lassative e/o rimedi erboristici/naturali per la stitichezza. Questi agenti dovrebbero essere evitati per 90 giorni dopo l'ultima dose della terapia sperimentale, dato il potenziale di esacerbazione della diarrea.
29. Malattia mentale significativa nota o altre condizioni come alcol attivo o abuso / dipendenza da altre sostanze che, a parere dello sperimentatore, predispone il soggetto a un alto rischio di non conformità con il protocollo.

Le procedure per il ritiro dei pazienti arruolati in modo errato sono presentate nella Sezione 5.5.1. Se un paziente si ritira dalla partecipazione allo studio, il suo codice di iscrizione/randomizzazione non può essere riutilizzato. I pazienti ritirati non saranno sostituiti.