SGI-110 Plus Durvalumab/Tremelimumab bij SCLC

Inclusiecriteria:

Voor opname in de studie moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. HIPAA in de VS, EU-richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-prestatiestatus van 0 of 1)
4. Levensverwachting van ≥ 12 weken

5. Voldoende normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 per mm3) Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l (> 100.000 per mm3) Totaal bilirubine in serum ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (voor patiënten met een diagnose van het syndroom van Gilbert, direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN) ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn , in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn

   Serumcreatinine CL> 40 ml / min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:

   reuen:

   Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd). 72 x serumcreatinine (mg/dL)

   Vrouwtjes:

   Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

6. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten vanaf het moment van screening een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwelijke proefpersonen moeten gedurende 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct afzien van eiceldonatie.

   A) Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of degenen die niet postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie met postmenopauzale gonadotropinespiegels [luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon], of oestradiolspiegels binnen het postmenopauzale bereik volgens lokale richtlijnen zonder alternatieve medische oorzaak).

   B) Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik.

7. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
8. Proefpersonen moeten een histologisch bevestigde diagnose van kleincellig longcarcinoom hebben. Een nieuwe tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling is vereist om tumor-infiltrerende lymfocyten, PD-L1 IHC-kleuring, methyleringsstatus, enz. te evalueren, zoals uiteengezet in de tijdlijn van het onderzoek. Alle proefpersonen moeten ook een C1D8- (of C2D8-) biopsie ondergaan.
9. Proefpersonen moeten een uitgebreide ziekte hebben (volgens NCCN-criteria) die progressief is of terugvalt na chemotherapie op basis van platina.
10. Tumorbelasting moet radiografisch meetbaar zijn volgens RECIST-criteria.

11. Op dag 1 van het onderzoek moeten proefpersonen met metastasen in het centrale zenuwstelsel zijn behandeld en asymptomatisch zijn en aan het volgende voldoen:

    1. Geen gelijktijdige behandeling, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, bestraling en/of corticosteroïden
    2. Neurologische stabiliteit (gebrek aan tekenen en symptomen groter dan de uitgangswaarde voorafgaand aan XRT) tot het tijdstip van dosering
    3. Voor bestralingsbehandeling moeten er ten minste 14 dagen liggen tussen de laatste dag van stereotactische radiochirurgie of gamma-knife-behandeling en dag 1 van de protocolbehandeling. Voor WBRT moeten er ten minste 28 dagen verstrijken tussen de laatste dag van WBRT en dag 1 van de protocolbehandeling.
    4. Opmerking: patiënten met leptomeningeale ziekte of navelstrengcompressie zijn uitgesloten van de studie.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
2. Eerdere inschrijving in de huidige studie.
3. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken.
4. Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab of een anti-CTLA4, inclusief tremelimumab
5. Elke eerdere behandeling met een hypomethyleringsmiddel, inclusief decitabine, azacitidine of SGI-110.

6. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

   • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief
   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
   • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ
7. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, gamma-knife, ander onderzoeksmiddel) ≤ 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor WBRT is de uitwasperiode 28 dagen. Lokale behandeling van geïsoleerde laesies voor palliatieve RT (bijvoorbeeld door radiotherapie) is acceptabel.
8. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 470 ms berekend op basis van elektrocardiogram (in drievoud, indien van toepassing) met behulp van Fredericia's correctie
9. Levercirrose of chronische leverziekte Childs-Pugh B of C.
10. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalent corticosteroïd .
11. Ontvangst van de tyrosinekinaseremmer sunitinib binnen 90 dagen vóór de eerste dosis van de studietherapie.
12. Elke onopgeloste toxiciteit (> CTCAE-graad 2) van eerdere antikankertherapie.
13. Elke eerdere graad ≥ 3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1
14. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar OPMERKING: Proefpersonen met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) worden niet uitgesloten.
15. Actieve of eerder gedocumenteerde voorgeschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekte.
16. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
17. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
18. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
19. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab, tremelimumab, SGI-110 of een van de hulpstoffen.
20. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, actieve bloedingsdiathesen, inclusief elke persoon waarvan bekend is dat ze acute of chronische hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (hiv), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
21. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose
22. Leptomeningeale carcinomatose of navelstrengcompressie
23. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen na ontvangst van durvalumab of tremelimumab
24. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met reproductief vermogen die niet bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie.
25. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
26. Symptomatische of ongecontroleerde hersenmetastasen die gelijktijdige behandeling vereisen (chirurgie, RT, corticosteroïden)
27. Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen.
28. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met laxerende eigenschappen en/of kruiden-/natuurlijke remedies voor constipatie. Deze middelen moeten gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie worden vermeden, gezien de mogelijkheid van verergering van diarree.
29. Bekende significante geestesziekte of andere aandoeningen zoals actieve alcohol of ander middelenmisbruik/verslaving die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon vatbaar maakt voor een hoog risico op niet-naleving van het protocol.

Procedures voor het terugtrekken van onjuist ingeschreven patiënten worden gepresenteerd in paragraaf 5.5.1. Als een patiënt zich terugtrekt uit deelname aan het onderzoek, kan zijn of haar registratie-/randomisatiecode niet opnieuw worden gebruikt. Teruggetrokken patiënten worden niet vervangen.