SGI-110 Plus Durvalumab/Tremelimumab ved SCLC

Inklusjonskriterier:

For inkludering i studien bør pasienter oppfylle følgende kriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. HIPAA i USA, EUs dataverndirektiv i EU) innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
2. Alder ≥ 18 år ved studiestart
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1)
4. Forventet levealder på ≥ 12 uker

5. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3) Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (>100,000 mm totalt bilirubin) Serum ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (for pasienter med diagnosen Gilberts syndrom, direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN) AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede , i så fall må den være ≤ 5x ULN

   Serumkreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

   Menn:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) . 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinner:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

6. Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for screening, og må gå med på å fortsette å bruke slike forholdsregler i 180 dager etter den siste dosen av forsøksproduktet. Seponering av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kvinnelige forsøkspersoner må også avstå fra eggcelledonasjon i 180 dager etter siste dose av forsøksproduktet.

   A) Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral oophorektomi eller fullstendig hysterektomi) eller de som ikke er postmenopausale (definert som 12 måneder uten menstruasjon med postmenopausale gonadotropinnivåer [luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon], eller østradiolnivåer innenfor postmenopausal området i henhold til lokale retningslinjer uten en alternativ medisinsk årsak).

   B) En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig.

7. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
8. Forsøkspersonene må ha en histologisk bekreftet diagnose av småcellet lungekarsinom. En frisk tumorbiopsi før behandling vil være nødvendig for å evaluere tumorinfiltrerende lymfocytter, PD-L1 IHC-farging, metyleringsstatus osv. som skissert i studiens tidslinje. Alle forsøkspersoner må også ha en C1D8 (eller C2D8) biopsi.
9. Forsøkspersonene må ha en omfattende sykdom (etter NCCN-kriterier) som er progressiv eller residiverende etter platinabasert kjemoterapi.
10. Tumorbyrden må være radiografisk målbar ved RECIST-kriterier.

11. På tidspunktet for dag 1 av studien må forsøkspersoner med metastaser i sentralnervesystemet ha blitt behandlet og må være asymptomatiske og oppfylle følgende:

    1. Ingen samtidig behandling, inkludert men ikke begrenset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider
    2. Nevrologisk stabilitet (mangel på tegn og symptomer større enn baseline før XRT) frem til tidspunktet for dosering
    3. For strålebehandling bør det gå minst 14 dager mellom siste dag med stereotaktisk strålekirurgi eller gammaknivbehandling og dag 1 av protokollbehandling. For WBRT bør det gå minst 28 dager mellom siste dag av WBRT og dag 1 av protokollbehandling.
    4. Merk: Pasienter med leptomeningeal sykdom eller ledningskompresjon er ekskludert fra studien.

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner bør ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

1. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
2. Tidligere påmelding i denne studien.
3. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene.
4. Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hemmer, inkludert durvalumab eller en anti-CTLA4, inkludert tremelimumab
5. Enhver tidligere behandling med et hypometylerende middel, inkludert decitabin, azacitidin eller SGI-110.

6. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 5 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
   • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
   • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ
7. Mottak av siste dose anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, gammakniv, annet undersøkelsesmiddel) ≤ 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet. For WBRT er utvaskingsperioden 28 dager. Lokal behandling av isolerte lesjoner for palliativ RT (for eksempel ved strålebehandling) er akseptabelt.
8. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms beregnet fra elektrokardiogram (i tre eksemplarer, hvis aktuelt) ved bruk av Fredericias korreksjon
9. Levercirrhose eller kronisk leversykdom Childs-Pugh B eller C.
10. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller tilsvarende kortikosteroider. .
11. Mottak av tyrosinkinasehemmeren sunitinib innen 90 dager før første dose studiebehandling.
12. Eventuell uløst toksisitet (> CTCAE grad 2) fra tidligere anti-kreftbehandling.
13. Enhver tidligere grad ≥ 3 immunrelatert bivirkning (irAE) mens du har mottatt et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uløst irAE > grad 1
14. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene MERK: Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke har behov for systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert.
15. Aktiv eller tidligere dokumentert historie med pneumonitt eller interstitiell lungesykdom.
16. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
17. Anamnese med primær immunsvikt
18. Historie om allogen organtransplantasjon
19. Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab, tremelimumab, SGI-110 eller andre hjelpestoffer.
20. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødende diateser inkludert alle personer som er kjent for å ha tegn på akutt eller kronisk hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
21. Kjent historie med aktiv tuberkulose
22. Leptomeningeal karsinomatose eller ledningskompresjon
23. Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab eller tremelimumab
24. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer, eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensiale som ikke er villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra screening til 180 dager etter siste dose av forsøksbehandling.
25. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater
26. Symptomatiske eller ukontrollerte hjernemetastaser som krever samtidig behandling (kirurgi, RT, kortikosteroider)
27. Personer med ukontrollerte anfall.
28. Samtidig bruk av legemidler med avførende egenskaper og/eller urte/naturmidler mot forstoppelse. Disse midlene bør unngås i 90 dager etter den siste dosen av forsøksbehandlingen, gitt muligheten for forverring av diaré.
29. Kjent betydelig psykisk lidelse eller andre tilstander som aktiv alkohol eller annet rusmisbruk/avhengighet som etter etterforskerens oppfatning disponerer forsøkspersonen for høy risiko for manglende overholdelse av protokollen.

Prosedyrer for uttak av feilregistrerte pasienter er presentert i avsnitt 5.5.1. Hvis en pasient trekker seg fra å delta i studien, kan ikke hans eller hennes registrerings-/randomiseringskode gjenbrukes. Uttatte pasienter vil ikke bli erstattet.