SGI-110 más durvalumab/tremelimumab en SCLC

Criterios de inclusión:

Para su inclusión en el estudio, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, HIPAA en los EE. UU., Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio
3. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (estado funcional ECOG de 0 o 1)
4. Esperanza de vida de ≥ 12 semanas

5. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3) Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100 000 por mm3) Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior institucional de normalidad (ULN) (para pacientes con diagnóstico de síndrome de Gilbert, bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de normalidad a menos que haya metástasis hepáticas , en cuyo caso debe ser ≤ 5x ULN

   CL de creatinina sérica >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

   Hombres:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) . 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Hembras:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

6. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 180 días después de la dosis final del producto en investigación. El cese de la anticoncepción después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las mujeres también deben abstenerse de donar óvulos durante 180 días después de la dosis final del producto en investigación.

   A) Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o aquellas que no son posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación con niveles posmenopáusicos de gonadotropina [hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo], o niveles de estradiol dentro del rango posmenopáusico según las pautas locales sin una causa médica alternativa).

   B) Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta.

7. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
8. Los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma de pulmón de células pequeñas. Se requerirá una nueva biopsia tumoral previa al tratamiento para evaluar los linfocitos que se infiltran en el tumor, la tinción IHC de PD-L1, el estado de metilación, etc., como se describe en el cronograma del estudio. Todos los sujetos también deben someterse a una biopsia C1D8 (o C2D8).
9. Los sujetos deben tener una enfermedad en estadio extenso (según los criterios de la NCCN) que sea progresiva o recidivante después de la quimioterapia basada en platino.
10. La carga tumoral debe ser medible radiográficamente según los criterios RECIST.

11. En el momento del Día 1 del estudio, los sujetos con metástasis en el sistema nervioso central deben haber sido tratados y deben estar asintomáticos y cumplir con lo siguiente:

    1. Sin tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides
    2. Estabilidad neurológica (ausencia de signos y síntomas mayores que los basales antes de XRT) hasta el momento de la dosificación
    3. Para el tratamiento de radiación, debe haber al menos 14 días entre el último día de radiocirugía estereotáctica o tratamiento con bisturí de rayos gamma y el día 1 del tratamiento del protocolo. Para WBRT, debe haber al menos 28 días entre el último día de WBRT y el Día 1 del tratamiento del protocolo.
    4. Nota: los pacientes con enfermedad leptomeníngea o compresión del cordón están excluidos del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
2. Inscripción previa en el presente estudio.
3. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
4. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab o un anti-CTLA4, incluido tremelimumab
5. Cualquier tratamiento previo con un agente hipometilante, incluidos decitabina, azacitidina o SGI-110.

6. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ
7. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, gamma-knife, otro agente en investigación) ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Para WBRT, el período de lavado es de 28 días. El tratamiento local de lesiones aisladas para RT paliativa (por radioterapia, por ejemplo) es aceptable.
8. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir del electrocardiograma (por triplicado, si corresponde) utilizando la corrección de Fredericia
9. Cirrosis hepática o enfermedad hepática crónica Childs-Pugh B o C.
10. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente .
11. Recibir el inhibidor de la tirosina quinasa sunitinib dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.
12. Cualquier toxicidad no resuelta (> CTCAE grado 2) de una terapia anticancerígena previa.
13. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥ 3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto
14. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos.
15. Antecedentes documentados activos o previos de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.
16. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
17. Historia de inmunodeficiencia primaria
18. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
19. Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, tremelimumab, SGI-110 o cualquier excipiente.
20. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
21. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
22. Carcinomatosis leptomeníngea o compresión del cordón
23. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab
24. Sujetos femeninos que están embarazadas o en período de lactancia, o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la selección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia en investigación.
25. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
26. Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente (cirugía, RT, corticosteroides)
27. Sujetos con convulsiones no controladas.
28. Uso concomitante de medicamentos con propiedades laxantes y/o remedios herbales/naturales para el estreñimiento. Estos agentes deben evitarse durante 90 días después de la última dosis de la terapia en investigación, dado el potencial de exacerbación de la diarrea.
29. Enfermedad mental significativa conocida u otras condiciones tales como alcohol activo u otra sustancia/abuso/adicción que, en opinión del investigador, predisponga al sujeto a un alto riesgo de incumplimiento del protocolo.

Los procedimientos para el retiro de pacientes inscritos incorrectamente se presentan en la Sección 5.5.1. Si un paciente se retira de la participación en el estudio, su código de inscripción/aleatorización no se puede reutilizar. Los pacientes retirados no serán reemplazados.