Stéroïdes pour réduire l'inflammation systémique après une chirurgie cardiaque infantile (STRESS)

Aperçu:

Les cardiopathies congénitales (CHD) sont les malformations congénitales les plus courantes, survenant dans près de 1 % des naissances vivantes. Chaque année, environ 40 000 nourrissons nés aux États-Unis souffrent de coronaropathie. Malgré les progrès de la prise en charge chirurgicale, les cardiopathies coronariennes nécessitant une chirurgie néonatale sont associées à de mauvais résultats ; les données du registre national démontrent une morbidité majeure postopératoire chez 23 % et 10 % ne survivent pas à la sortie de l'hôpital.

Les mauvais résultats après une chirurgie cardiaque néonatale sont souvent attribuables à une réponse inflammatoire systémique sévère à la circulation extracorporelle (PCC). La CPB est nécessaire pour la plupart des chirurgies coronariennes néonatales. Par conséquent, pour réduire la réaction inflammatoire post-PCB, de nombreux chirurgiens administrent des stéroïdes pré- ou peropératoires. Il a été démontré que les stéroïdes réduisent les marqueurs inflammatoires après une chirurgie cardiaque néonatale. Cependant, les stéroïdes ont également des effets nocifs potentiels, notamment un risque accru d'infection postopératoire. Le récent essai SIRS a évalué l'innocuité et l'efficacité des stéroïdes après la CEC chez les adultes et n'a démontré aucun effet bénéfique des stéroïdes mais un risque accru d'infarctus du myocarde post-CEC et d'autres événements indésirables majeurs.

Les résultats des essais chez l'adulte ne peuvent pas être extrapolés de manière fiable aux nouveau-nés car la réponse néonatale à la CEC est nettement différente de celle observée chez l'adulte ; les nouveau-nés présentent à la fois une réaction inflammatoire plus prononcée et un profil de complications postopératoires différent. Pour ces raisons, environ 2/3 des chirurgiens cardiaques congénitaux continuent d'administrer des stéroïdes périopératoires aux nouveau-nés subissant une chirurgie cardiaque. Pourtant, cette pratique n'est pas fondée sur des preuves car aucun essai d'innocuité/efficacité n'a jamais évalué les stéroïdes chez les nouveau-nés subissant une chirurgie cardiaque avec CPB. Plusieurs essais de stéroïdes plus petits (tous recrutant < 75 patients) se sont concentrés sur des mesures de résultats de substitution, mais aucun n'a fourni de données concluantes.

Le principal obstacle à la réalisation d'un essai de stéroïdes chez les nouveau-nés atteints de coronaropathie a été le coût élevé associé à la conduite d'essais pour ces malformations relativement rares. Pour surmonter cet obstacle, les chercheurs utiliseront une nouvelle approche tirant parti de l'infrastructure de registre existante sur les sites chirurgicaux CHD qui participent à la base de données sur la chirurgie cardiaque congénitale de la Society of Thoracic Surgeons (STS-CHSD). Les sites participant au STS-CHSD collectent des données dans leurs bases de données institutionnelles à l'aide de formulaires de déclaration de cas standardisés afin que les données puissent être exportées vers le STS-CHSD. Ces sites emploient déjà des spécialistes de la coordination des données pour saisir les données démographiques des patients, les variables procédurales et les résultats postopératoires (y compris une liste de plus de 60 variables de complications) en utilisant des définitions d'éléments de données strictes et cohérentes. En tirant parti de ces ressources spécifiques au site, les chercheurs prévoient que les chercheurs peuvent réduire les coûts des essais de > 75 %.

Arrière plan:

Certains chirurgiens/centres administrent actuellement des doses périopératoires élevées de méthylprednisolone par voie intraveineuse (20 mg à 60 mg) avant une chirurgie cardiaque néonatale avec CEC. Dans une étude de registre national de plus de 3 000 nouveau-nés avec saisie de données couvrant la période de 2004 à 2008, 62 % des nouveau-nés subissant une intervention chirurgicale avec CEC ont reçu de la méthylprednisolone périopératoire, tandis que 38 % n'en ont pas reçu. Parmi ceux recevant de la méthylprednisolone, 22 % ont reçu de la méthylprednisolone à la fois la veille et le jour de la chirurgie, 12 % la veille de la chirurgie uniquement et 28 % le jour de la chirurgie uniquement. Les résultats d'une enquête menée auprès de chirurgiens de la Congenital Heart Surgeon's Society étaient similaires; 28 % n'utilisaient pas systématiquement des stéroïdes pour la chirurgie cardiaque néonatale. Sur les 72 % qui utilisaient régulièrement des stéroïdes, environ 1/3 en administraient en préopératoire et en peropératoire et le reste ne donnait que des stéroïdes en peropératoire.

Plusieurs petits essais cliniques axés sur la traduction antérieurs ont évalué l'innocuité et l'efficacité de la méthylprednisolone. Dans le plus grand essai contemporain, les nouveau-nés devant subir une chirurgie cardiaque ont été randomisés de manière prospective pour recevoir soit 2 doses (8 heures avant et pendant l'opération, n = 39) soit une dose unique (pendant l'opération, n = 37) de méthylprednisolone à 30 mg/kg IV par dose dans un essai prospectif en double aveugle. Les nouveau-nés recevant un traitement préopératoire à la méthylprednisolone ont démontré une réduction significative des cytokines pro-inflammatoires préopératoires, y compris les interleukines-6 et 8. Il n'y avait aucune différence entre les deux groupes dans les marqueurs pro-inflammatoires postopératoires et aucune différence dans l'incidence du syndrome de faible débit cardiaque postopératoire. La méthylprednisolone a été bien tolérée sans effets indésirables. L'incidence globale des infections post-opératoires était de 13 % (10/76) et 4 % (3/76) ont reçu une perfusion d'insuline post-opératoire pour l'hyperglycémie.

Une méta-analyse a évalué six essais antérieurs de stéroïdes chez des enfants subissant une chirurgie cardiaque avec CPB. Le recrutement combiné de ces six essais était de 232 participants, dont 116 recevant des stéroïdes périopératoires ; deux de ces études ont utilisé la méthylprednisolone à des doses de 30 mg/kg IV par dose (n = 67 patients). Les résultats de cette méta-analyse ont démontré une tendance non significative à la réduction de la mortalité chez les patients traités aux stéroïdes (11 [4,7 %] vs 4 [1,7 %] les patients; rapport de cotes, 0,41 ; IC à 95 %, 0,14-1,15 ; p = 0,089). Les stéroïdes n'ont eu aucun effet sur le temps de ventilation mécanique (117,4 ± 95,9 h contre 137,3 ± 102,4 h ; p = 0,43) et durée de séjour en USI (9,6 ± 4,6 j vs 9,9 ± 5,9 j ; p = 0,8). L'administration périopératoire de stéroïdes a réduit la prévalence de la dysfonction rénale (13 [54,2 %] vs 2 [8 %] patients ; rapport des cotes, 0,07 ; IC à 95 %, 0,01-0,38 ; p = 0,002). Il n'y avait pas de différences significatives dans les profils d'événements indésirables pour les patients recevant des stéroïdes par rapport au placebo.

Les conclusions des études susmentionnées, ainsi que plusieurs éditoriaux associés, ont toutes été qu'un vaste essai contrôlé randomisé est nécessaire pour évaluer l'innocuité et l'efficacité des stéroïdes périopératoires pour la chirurgie cardiaque néonatale avec CEC.

Concevoir:

Cette étude est une étude prospective, en double aveugle, multicentrique, contrôlée par placebo sur l'innocuité et l'efficacité de la méthylprednisolone chez les nouveau-nés subissant une chirurgie cardiaque avec CPB. L'étude recrutera jusqu'à 1500 nouveau-nés (< 30 jours) et la durée totale de l'étude devrait être d'environ 48 mois. Une étude auxiliaire PK/PD/Biomarker recrutera des sujets dans certains centres. Cette étude est unique en ce sens qu'elle est conçue pour tirer parti de l'infrastructure de registre existante sur les sites participants afin de réduire les coûts des essais. Les participants seront randomisés et recevront un ID de randomisation. Cet ID servira également d'identifiant unique du patient nous permettant de croiser les ensembles de données. Les participants recevront ensuite deux doses de médicament à l'étude/placebo. La première dose sera administrée 8 à 12 heures avant la chirurgie cardiaque prévue et la deuxième dose sera administrée dans l'amorçage de la pompe pendant la circulation extracorporelle. Tous les participants à l'étude recevront ensuite des soins postopératoires de routine. Les centres participants entreront toutes les données démographiques, préopératoires, opératoires et sur les résultats dans leurs bases de données institutionnelles existantes pour les soumettre au STS-CHSD comme ils le font actuellement. Ces données seront utilisées pour évaluer les résultats des essais.