Steroidi per ridurre l'infiammazione sistemica dopo chirurgia cardiaca infantile (STRESS)

Panoramica:

Le cardiopatie congenite (CHD) sono i difetti congeniti più comuni, che si verificano in quasi l'1% dei nati vivi. Ogni anno, circa 40.000 bambini nati negli Stati Uniti soffrono di malattia coronarica. Nonostante i progressi nella gestione chirurgica, la malattia coronarica che richiede un intervento chirurgico neonatale è associata a scarsi risultati; i dati del registro nazionale dimostrano una maggiore morbilità post-operatoria nel 23% e il 10% non sopravvive alla dimissione dall'ospedale.

Gli scarsi risultati dopo la chirurgia cardiaca neonatale sono spesso attribuibili a una grave risposta infiammatoria sistemica al bypass cardiopolmonare (CPB). Il CPB è necessario per la maggior parte degli interventi chirurgici CHD neonatali. Pertanto, per ridurre la reazione infiammatoria post-CPB, molti chirurghi somministrano steroidi pre o intraoperatori. È stato dimostrato che gli steroidi riducono i marcatori infiammatori dopo un intervento chirurgico al cuore neonatale. Tuttavia, gli steroidi hanno anche potenziali effetti dannosi, incluso un aumento del rischio di infezione post-operatoria. Il recente studio SIRS ha valutato la sicurezza e l'efficacia degli steroidi dopo CPB negli adulti e non ha dimostrato alcun effetto benefico degli steroidi ma un aumento del rischio di infarto miocardico post-CPB e altri eventi avversi maggiori.

I risultati degli studi sugli adulti non possono essere estrapolati in modo affidabile ai neonati perché la risposta neonatale al CPB è notevolmente diversa da quella osservata negli adulti; i neonati mostrano sia una reazione infiammatoria più pronunciata che un diverso profilo di complicanze post-operatorie. Per questi motivi circa i 2/3 dei cardiochirurghi congeniti continuano a somministrare steroidi perioperatori ai neonati sottoposti a cardiochirurgia. Tuttavia questa pratica non è basata sull'evidenza in quanto nessuno studio di sicurezza/efficacia ha mai valutato gli steroidi nei neonati sottoposti a chirurgia cardiaca con CPB. Diversi studi più piccoli sugli steroidi (tutti arruolati < 75 pazienti) si sono concentrati su misure di esito surrogato, ma nessuno ha fornito dati conclusivi.

Il principale ostacolo all'esecuzione di una sperimentazione con steroidi nei neonati con CHD è stato l'alto costo associato alla conduzione della sperimentazione per questi difetti relativamente rari. Per superare questa barriera, i ricercatori utilizzeranno un nuovo approccio sfruttando l'infrastruttura di registro esistente presso i siti chirurgici CHD che partecipano al database di cardiochirurgia congenita della Society of Thoracic Surgeons (STS-CHSD). I siti che partecipano all'STS-CHSD raccolgono i dati nei loro database istituzionali utilizzando moduli di case report standardizzati in modo che i dati possano essere esportati all'STS-CHSD. Questi siti impiegano già specialisti di coordinamento dei dati per acquisire i dati demografici dei pazienti, le variabili procedurali e gli esiti post-operatori (incluso un elenco di oltre 60 variabili di complicanze) utilizzando definizioni di elementi di dati rigorose e coerenti. Sfruttando queste risorse specifiche del sito, i ricercatori prevedono di poter ridurre i costi del processo di> 75%.

Sfondo:

Alcuni chirurghi/centri attualmente somministrano alte dosi perioperatorie (da 20 mg a 60 mg) di metilprednisolone per via endovenosa prima dell'intervento cardiaco neonatale con CPB. In uno studio di registro nazionale su > 3000 neonati con acquisizione di dati dal 2004 al 2008, il 62% dei neonati sottoposti a intervento chirurgico con CPB ha ricevuto metilprednisolone perioperatorio mentre il 38% no. Di coloro che hanno ricevuto metilprednisolone, il 22% ha ricevuto metilprednisolone sia il giorno prima che il giorno dell'intervento, il 12% solo il giorno prima dell'intervento e il 28% solo il giorno dell'intervento. I risultati di un'indagine sui chirurghi della Congenital Heart Surgeon's Society erano simili; Il 28% non usa abitualmente steroidi per la cardiochirurgia neonatale. Del 72% che usava abitualmente steroidi, ~1/3 gli steroidi somministrati prima e durante l'intervento e il resto ha somministrato solo steroidi intraoperatori.

Diversi precedenti piccoli studi clinici focalizzati sulla traduzione hanno valutato la sicurezza e l'efficacia del metilprednisolone. Nel più grande studio contemporaneo, i neonati in attesa di cardiochirurgia sono stati randomizzati in modo prospettico per ricevere metilprednisolone a 2 dosi (8 ore prima dell'intervento e durante l'intervento, n = 39) o a dose singola (operativamente, n = 37) a 30 mg/kg EV per dose in uno studio prospettico in doppio cieco. I neonati che hanno ricevuto la terapia preoperatoria con metilprednisolone hanno dimostrato citochine proinfiammatorie preoperatorie significativamente ridotte, tra cui l'interleuchina-6 e 8. Non ci sono state differenze tra i due gruppi nei marcatori pro-infiammatori post-operatori e nessuna differenza nell'incidenza della sindrome da bassa gittata cardiaca post-operatoria. Il metilprednisolone è stato ben tollerato senza reazioni avverse al farmaco. L'incidenza complessiva di infezione post-operatoria è stata del 13% (10/76) e il 4% (3/76) ha ricevuto un'infusione di insulina post-operatoria per l'iperglicemia.

Una meta-analisi ha valutato sei precedenti studi sugli steroidi nei bambini sottoposti a chirurgia cardiaca con CPB. L'arruolamento combinato di questi sei studi è stato di 232 partecipanti, di cui 116 trattati con steroidi perioperatori; due di questi studi hanno utilizzato il metilprednisolone a dosi di 30 mg/kg EV per dose (n=67 pazienti). I risultati di questa meta-analisi hanno dimostrato una tendenza non significativa di riduzione della mortalità nei pazienti trattati con steroidi (11 [4,7%] vs 4 [1,7%] pazienti; rapporto di probabilità, 0,41; IC 95%, 0,14-1,15; p = 0,089). Gli steroidi non hanno avuto effetti sul tempo di ventilazione meccanica (117,4 ± 95,9 ore rispetto a 137,3 ± 102,4 ore; p = 0,43) e durata della degenza in terapia intensiva (9,6 ± 4,6 d vs 9,9 ± 5,9 d; p = 0,8). La somministrazione perioperatoria di steroidi ha ridotto la prevalenza della disfunzione renale (13 [54,2%] vs 2 [8%] pazienti; odds ratio, 0,07; 95% CI, 0,01-0,38; p = 0,002). Non ci sono state differenze significative nei profili degli eventi avversi per i pazienti trattati con steroidi rispetto al placebo.

Le conclusioni degli studi summenzionati, così come diversi editoriali associati, sono state tutte che è necessario un ampio studio randomizzato e controllato per valutare la sicurezza e l'efficacia degli steroidi perioperatori per la cardiochirurgia neonatale con CPB.

Design:

Questo studio è uno studio prospettico, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo sulla sicurezza e l'efficacia del metilprednisolone nei neonati sottoposti a cardiochirurgia con CPB. Lo studio arruolerà fino a 1500 neonati (<30 giorni di età) e la durata totale dello studio dovrebbe essere di circa 48 mesi. Uno studio secondario PK/PD/Biomarker arruolerà soggetti presso centri selezionati. Questo studio è unico in quanto è progettato per sfruttare l'infrastruttura del registro esistente presso i siti partecipanti in modo da ridurre i costi di sperimentazione. I partecipanti saranno randomizzati e riceveranno un ID di randomizzazione. Questo ID fungerà anche da identificatore univoco del paziente che ci consentirà di collegare in modo incrociato i set di dati. I partecipanti riceveranno quindi due dosi del farmaco oggetto dello studio/placebo. La prima dose verrà somministrata da 8 a 12 ore prima dell'intervento cardiaco previsto e la seconda dose verrà somministrata nella pompa primaria durante il bypass cardiopolmonare. Tutti i partecipanti allo studio riceveranno quindi cure postoperatorie di routine. I centri partecipanti inseriranno tutti i dati demografici, preoperatori, operativi e sugli esiti nei loro database istituzionali esistenti per l'invio all'STS-CHSD come fanno attualmente. Questi dati saranno utilizzati per valutare i risultati dello studio.