Steroider för att minska systemisk inflammation efter spädbarnshjärtkirurgi (STRESS)

Översikt:

Medfödda hjärtsjukdomar (CHD) är de vanligaste missbildningarna, som förekommer hos nästan 1 % av levande födslar. Varje år lider uppskattningsvis 40 000 spädbarn födda i USA av CHD. Trots framsteg inom kirurgisk behandling är CHD som kräver neonatal kirurgi associerad med dåliga resultat; nationella registerdata visar postoperativ allvarlig sjuklighet hos 23 % och 10 % överlever inte till sjukhusutskrivning.

Dåliga resultat efter neonatal hjärtoperation beror ofta på ett allvarligt systemiskt inflammatoriskt svar på kardiopulmonell bypass (CPB). CPB är nödvändigt för de flesta neonatala CHD-operationer. Därför, för att minska den inflammatoriska reaktionen efter CPB, administrerar många kirurger pre- eller intraoperativa steroider. Steroider har visat sig minska inflammatoriska markörer efter neonatal hjärtoperation. Men steroider har också potentiella skadliga effekter inklusive en ökad risk för postoperativ infektion. Den senaste SIRS-studien utvärderade säkerheten och effekten av steroider efter CPB hos vuxna och visade ingen gynnsam effekt av steroider men ökad risk för post-CPB hjärtinfarkt och andra allvarliga biverkningar.

Vuxna försöksresultat kan inte tillförlitligt extrapoleras till nyfödda eftersom det neonatala svaret på CPB är markant annorlunda än det som ses hos vuxna; nyfödda uppvisar både en mer uttalad inflammatorisk reaktion och en annan postoperativ komplikationsprofil. Av dessa skäl fortsätter ungefär 2/3 av medfödda hjärtkirurger att administrera perioperativa steroider till nyfödda som genomgår hjärtkirurgi. Ändå är denna praxis inte evidensbaserad eftersom ingen säkerhets-/effektstudie någonsin har utvärderat steroider hos nyfödda som genomgår hjärtoperationer med CPB. Flera mindre steroidstudier (alla inkluderade < 75 patienter) har fokuserat på surrogatresultatmått, men ingen har gett avgörande data.

Det största hindret för att utföra en steroidstudie på nyfödda med CHD har varit den höga kostnaden förknippad med försöksförekomst för dessa relativt sällsynta defekter. För att övervinna denna barriär kommer utredarna att använda ett nytt tillvägagångssätt som utnyttjar befintlig registerinfrastruktur på CHD-kirurgiska platser som deltar i Society of Thoracic Surgeons Congenital Heart Surgery Database (STS-CHSD). Webbplatser som deltar i STS-CHSD samlar in data till sina institutionella databaser med hjälp av standardiserade fallrapportformulär så att data kan exporteras till STS-CHSD. Dessa webbplatser använder redan datakoordinerande specialister för att fånga patientdemografi, procedurvariabler och postoperativa resultat (inklusive en lista med över 60 komplikationsvariabler) med strikta och konsekventa definitioner av dataelement. Genom att utnyttja dessa platsspecifika resurser förutser utredarna att utredarna kan minska rättegångskostnaderna med >75 %.

Bakgrund:

Vissa kirurger/center administrerar för närvarande perioperativ högdos (20 mg till 60 mg) intravenöst metylprednisolon före neonatal hjärtoperation med CPB. I en nationell registerstudie av > 3 000 nyfödda med datainsamling som spänner över 2004 till 2008, fick 62 % av nyfödda som genomgick operation med CPB perioperativt metylprednisolon medan 38 % inte gjorde det. Av de som fick metylprednisolon fick 22 % metylprednisolon både dagen före och operationsdagen, 12 % endast dagen före operationen och 28 % endast dagen för operationen. Resultaten av en undersökning av kirurger från Congenital Heart Surgeon's Society var liknande; 28 % använde inte rutinmässigt steroider för neonatal hjärtkirurgi. Av de 72 % som rutinmässigt använde steroider, administrerade ca 1/3 steroider preoperativt och intraoperativt och resten gav endast intraoperativa steroider.

Flera tidigare små translationellt fokuserade kliniska prövningar har utvärderat säkerheten och effekten av metylprednisolon. I den största samtida studien randomiserades nyfödda som planerats för hjärtkirurgi prospektivt till att få antingen 2-dos (8 timmar preoperativt och operativt, n = 39) eller engångsdos (operativt, n = 37) metylprednisolon med 30 mg/kg IV per dos i en prospektiv dubbelblind studie. Nyfödda som fick preoperativ metylprednisolonterapi visade signifikant reducerade preoperativa proinflammatoriska cytokiner inklusive interleukin-6 och 8. Det fanns inga skillnader mellan de två grupperna i postoperativa proinflammatoriska markörer och inga skillnader i incidensen av postoperativt lågt hjärtminutvolymsyndrom. Metylprednisolon tolererades väl utan några negativa läkemedelsreaktioner. Den totala incidensen av postoperativ infektion var 13 % (10/76) och 4 % (3/76) fick en postoperativ insulininfusion för hyperglykemi.

En metaanalys utvärderade sex tidigare steroidförsök hos barn som genomgick hjärtkirurgi med CPB. Den kombinerade registreringen av dessa sex försök var 232 deltagare inklusive 116 som fick perioperativa steroider; två av dessa studier använde metylprednisolon i doser på 30 mg/kg IV per dos (n=67 patienter). Resultaten av denna metaanalys visade en icke-signifikant trend av minskad dödlighet hos steroidbehandlade patienter (11 [4,7 %] mot 4 [1,7 %] patienter; oddskvot, 0,41; 95% Cl, 0,14-1,15; p = 0,089). Steroider hade ingen effekt på mekanisk ventilationstid (117,4 ± 95,9 timmar vs 137,3 ± 102,4 timmar; p = 0,43) och ICU:s vistelsetid (9,6 ± 4,6 d vs 9,9 ± 5,9 d; p = 0,8). Perioperativ steroidadministrering minskade prevalensen av njurdysfunktion (13 [54,2 %] mot 2 [8 %] patienter; oddskvot, 0,07; 95 % CI, 0,01-0,38; p = 0,002). Det fanns inga signifikanta skillnader i biverkningsprofilerna för patienter som fick steroider jämfört med placebo.

Slutsatserna av de tidigare nämnda studierna, liksom flera tillhörande ledare, har alla varit att en stor, randomiserad, kontrollerad studie behövs för att utvärdera säkerheten och effekten av perioperativa steroider för neonatal hjärtkirurgi med CPB.

Design:

Denna studie är en prospektiv, dubbelblind, multicenter, placebokontrollerad säkerhets- och effektstudie av metylprednisolon hos nyfödda som genomgår hjärtkirurgi med CPB. Studien kommer att registrera upp till 1500 nyfödda (< 30 dagar gamla) och den totala studietiden förväntas vara cirka 48 månader. En kompletterande PK/PD/Biomarkerstudie kommer att registrera ämnen vid utvalda centra. Denna studie är unik genom att den är utformad för att dra nytta av befintlig registerinfrastruktur på deltagande platser för att minska utvärderingskostnaderna. Deltagarna kommer att randomiseras och får ett randomiserings-ID. Detta ID kommer också att fungera som en unik patientidentifierare som gör att vi kan korslänka datamängder. Deltagarna kommer sedan att få två doser studieläkemedel/placebo. Den första dosen kommer att administreras 8 till 12 timmar före förväntad hjärtoperation och den andra dosen kommer att administreras i pumpen under kardiopulmonell bypass. Alla studiedeltagare kommer sedan att få rutinmässig postoperativ vård. Deltagande center kommer att lägga in alla demografiska, preoperativa, operativa och resultatdata i sina befintliga institutionella databaser för inlämning till STS-CHSD som de gör för närvarande. Dessa data kommer att användas för att utvärdera testresultat.