Évaluation d'un nouveau radioligand PET pour imager la cyclooxygénase-1 (COX-1)

Objectif

Le système cyclooxygénase (COX) est impliqué dans la physiopathologie des maladies du cerveau, y compris la maladie d'Alzheimer et la dépression, et est un biomarqueur potentiel de la neuroinflammation. La COX est l'enzyme limitant la vitesse de synthèse des prostaglandines à partir de l'acide arachidonique et existe sous la forme de deux isoformes primaires COX-1 et COX-2. Notre laboratoire a récemment développé [(11)C]PS13, un nouveau ligand PET pour imager sélectivement COX-1, et les premiers scans PET chez le singe ont démontré que [11C]PS13 est un ligand prometteur.

Cette étude a deux objectifs principaux. Tout d'abord, nous déterminerons si l'absorption de [(11)C]PS13 dans le cerveau et la périphérie reflète la distribution de COX-1, comme démontré par le blocage avec un médicament préférentiel COX-1 (aspirine) et aucun effet avec un COX-2 médicament sélectif (célécoxib). Dans un deuxième temps, nous mesurerons la reproductibilité test/retest de la captation cérébrale quantifiée par modélisation compartimentale et à l'aide d'échantillons de sang artériel.

Population étudiée

Des volontaires adultes féminins et masculins en bonne santé (âgés de 18 ans ou plus) auront soit une imagerie du corps entier (n = 41) soit une imagerie cérébrale (n = 20).

Concevoir

Phase 1 : Nous commencerons par scanner le corps entier d'un seul sujet humain en utilisant jusqu'à 10 mCi. L'objectif de ce premier scanner sera de détecter un traceur qui s'accumule de manière disproportionnée dans un seul organe radiosensible, comme les gonades. Si l'on confirme que la radioactivité est assez largement distribuée dans l'organisme, des activités plus élevées peuvent être injectées.

Phase 2 : Trente sujets en bonne santé subiront trois TEP d'imagerie du corps entier utilisant 20 mCi de [11C]PS13. L'analyse 1 servira d'analyse de référence pour la comparaison avec les études d'occupation enzymatique et fournira des informations de dosimétrie. Scan 2 sera une étude d'occupation enzymatique utilisant le célécoxib, un antagoniste sélectif de la COX-2. Le scan 3 sera une étude d'occupation enzymatique utilisant l'aspirine, un antagoniste préférentiel de la COX-1. Dix sujets en bonne santé subiront deux TEP d'imagerie du corps entier en utilisant 20 mCi de [11C]PS13. Analyse

1 servira d'analyse de référence et l'analyse 2 sera une étude d'occupation enzymatique utilisant un autre puissant antagoniste de la COX-1, le kétoprofène.

Phase 3 : Nous réaliserons 15 études TEP d'imagerie cérébrale cinétique test-retest avec prélèvement de sang artériel et 5 études TEP cérébrales test-retest avec prélèvement de sang artériel et veineux, en utilisant une dose de 20 mCi de [(11)C]PS13.

Mesures des résultats

Pour l'imagerie du corps entier, l'absorption des organes sera quantifiée sous la forme d'une valeur d'absorption standardisée (SUV), qui se normalise pour l'activité injectée et le poids corporel. Le blocage par l'aspirine et le célécoxib sera exprimé en pourcentage de l'analyse de base chez chaque sujet et tracé par rapport à la concentration plasmatique du médicament au moment de l'analyse TEP. Pour l'imagerie cérébrale dédiée, l'absorption sera quantifiée en tant que volume de distribution (VT) calculé avec une modélisation compartimentale et des concentrations en série de radioligand parent dans le plasma artériel.