Avaliação de um novo radioligando de PET para a imagem ciclooxigenase-1 (COX-1)

Objetivo

O sistema ciclooxigenase (COX) está implicado na fisiopatologia de doenças cerebrais, incluindo a doença de Alzheimer e a depressão, e é um potencial biomarcador para neuroinflamação. A COX é a enzima limitante da velocidade na síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico e existe como duas isoformas primárias COX-1 e COX-2. Nosso laboratório desenvolveu recentemente [(11)C]PS13, um novo ligante de PET para gerar imagens seletivamente de COX-1, e PET scans iniciais em macacos demonstraram que [11C]PS13 é um ligante promissor.

Este estudo tem dois objetivos principais. Primeiro, determinaremos se a captação de [(11)C]PS13 no cérebro e na periferia reflete a distribuição de COX-1, conforme demonstrado pelo bloqueio com uma droga preferencial de COX-1 (aspirina) e nenhum efeito com COX-2 droga seletiva (celecoxib). Em segundo lugar, mediremos a reprodutibilidade teste/reteste da captação cerebral quantificada por modelagem compartimental e usando amostras de sangue arterial.

População do Estudo

Voluntários adultos saudáveis ​​do sexo feminino e masculino (18 anos ou mais) farão imagens de corpo inteiro (n = 41) ou imagens do cérebro (n = 20).

Projeto

Fase 1: Começaremos com a varredura de corpo inteiro em um único sujeito humano usando até 10 mCi. O objetivo desta primeira varredura será detectar um traçador que se acumula desproporcionalmente em um único órgão radiossensível, como as gônadas. Se confirmarmos que a radioatividade está amplamente distribuída no corpo, atividades mais altas podem ser injetadas.

Fase 2: Trinta indivíduos saudáveis ​​terão três imagens PET de corpo inteiro usando 20 mCi de [11C]PS13. A varredura 1 servirá como varredura de linha de base para comparação com estudos de ocupação enzimática e fornecerá informações de dosimetria. O Scan 2 será um estudo de ocupação enzimática usando o antagonista seletivo COX-2 celecoxib. O Scan 3 será um estudo de ocupação enzimática usando o antagonista preferencial da COX-1, a aspirina. Dez indivíduos saudáveis ​​farão duas varreduras PET de imagens de corpo inteiro usando 20 mCi de [11C]PS13. Varredura

1 servirá como varredura de linha de base e a varredura 2 será um estudo de ocupação enzimática usando outro potente antagonista da COX-1, o cetoprofeno.

Fase 3: Realizaremos 15 estudos PET de imagem cerebral cinética de teste e reteste com amostragem de sangue arterial e 5 estudos de PET cerebral de teste e reteste com amostragem de sangue arterial e venoso, usando uma dose de 20 mCi de [(11)C]PS13.

Medidas de resultado

Para imagens de corpo inteiro, a absorção do órgão será quantificada como um Valor de Captação Padronizado (SUV), que normaliza para atividade injetada e peso corporal. O bloqueio por aspirina e celecoxib será expresso como uma porcentagem da varredura inicial em cada indivíduo e plotado em relação à concentração plasmática da droga no momento da varredura PET. Para imagens cerebrais dedicadas, a captação será quantificada como volume de distribuição (VT) calculado com modelagem compartimental e concentrações seriadas do radioligante principal no plasma arterial.