Evaluatie van een nieuw PET-radioligand om cyclo-oxygenase-1 (COX-1) af te beelden

Doelstelling

Het cyclo-oxygenase (COX)-systeem is betrokken bij de pathofysiologie van hersenziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en depressie, en is een potentiële biomarker voor neuro-inflammatie. COX is het snelheidsbeperkende enzym bij de synthese van prostaglandinen uit arachidonzuur en bestaat als twee primaire isovormen COX-1 en COX-2. Ons laboratorium heeft onlangs [(11)C]PS13 ontwikkeld, een nieuw PET-ligand om COX-1 selectief in beeld te brengen, en eerste PET-scans bij apen toonden aan dat [11C]PS13 een veelbelovend ligand is.

Deze studie heeft twee hoofddoelen. Eerst zullen we bepalen of de opname van [(11)C]PS13 in hersenen en periferie de distributie van COX-1 weerspiegelt, zoals aangetoond door blokkering met een COX-1 preferentiële drug (aspirine) en geen effect met een COX-2 selectief medicijn (celecoxib). Ten tweede zullen we de test/hertest reproduceerbaarheid van hersenopname meten, gekwantificeerd door middel van compartimentele modellering en het gebruik van arteriële bloedmonsters.

Studie Bevolking

Gezonde volwassen vrouwelijke en mannelijke vrijwilligers (18 jaar of ouder) zullen beeldvorming van het hele lichaam (n = 41) of beeldvorming van de hersenen (n = 20) ondergaan.

Ontwerp

Fase 1: We beginnen met het scannen van het hele lichaam bij één persoon met maximaal 10 mCi. Het doel van deze eerste scan is het detecteren van een tracer die zich onevenredig ophoopt in een enkel radiogevoelig orgaan, zoals de geslachtsklieren. Als we bevestigen dat radioactiviteit vrij wijd verspreid is in het lichaam, kunnen hogere activiteiten worden geïnjecteerd.

Fase 2: Bij dertig gezonde proefpersonen worden drie PET-scans van het hele lichaam gemaakt met 20 mCi van [11C]PS13. Scan 1 zal dienen als basisscan voor vergelijking met onderzoeken naar enzymbezetting en zal dosimetrische informatie verschaffen. Scan 2 zal een enzymbezettingsonderzoek zijn waarbij gebruik wordt gemaakt van de COX-2-selectieve antagonist celecoxib. Scan 3 zal een enzymbezettingsonderzoek zijn waarbij gebruik wordt gemaakt van de COX-1 preferentiële antagonist aspirine. Tien gezonde proefpersonen zullen twee PET-scans van het hele lichaam ondergaan met 20 mCi van [11C]PS13. Scannen

1 zal dienen als basisscan en scan 2 zal een enzymbezettingsonderzoek zijn waarbij een andere krachtige COX-1-antagonist ketoprofen wordt gebruikt.

Fase 3: We zullen 15 test-hertest PET-onderzoeken met kinetische hersenscans uitvoeren met arteriële bloedafname en 5 test-hertest-PET-onderzoeken met zowel arteriële als veneuze bloedafname, met een dosis van 20 mCi van [(11)C]PS13.

Uitkomstmaatregelen

Voor beeldvorming van het hele lichaam zal de opname van organen worden gekwantificeerd als een gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV), die normaliseert voor geïnjecteerde activiteit en lichaamsgewicht. Blokkade door aspirine en celecoxib zal worden uitgedrukt als een percentage van de basislijnscan bij elke proefpersoon en uitgezet ten opzichte van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel op het moment van de PET-scan. Voor gerichte beeldvorming van de hersenen zal de opname worden gekwantificeerd als distributievolume (VT) berekend met compartimentele modellering en seriële concentraties van ouder-radioligand in arterieel plasma.