Evaluering af en ny PET-radioligand til billede af cyclooxygenase-1 (COX-1)

Objektiv

Cyclooxygenase-systemet (COX) er impliceret i patofysiologien af ​​hjernesygdomme, herunder Alzheimers sygdom og depression, og er en potentiel biomarkør for neuroinflammation. COX er det hastighedsbegrænsende enzym i syntesen af ​​prostaglandiner fra arachidonsyre og eksisterer som to primære isoformer COX-1 og COX-2. Vores laboratorium udviklede for nylig [(11)C]PS13, en ny PET-ligand til selektivt at afbilde COX-1, og indledende PET-scanninger i abe viste, at [11C]PS13 er en lovende ligand.

Denne undersøgelse har to primære mål. Først vil vi afgøre, om optagelsen af ​​[(11)C]PS13 i hjerne og periferi afspejler fordelingen af ​​COX-1, som vist ved blokering med et COX-1 præferencelægemiddel (aspirin) og ingen effekt med en COX-2 selektivt lægemiddel (celecoxib). For det andet vil vi måle test/gentest reproducerbarheden af ​​hjerneoptagelse kvantificeret ved kompartmentmodellering og ved hjælp af arterielle blodprøver.

Studiebefolkning

Raske voksne kvindelige og mandlige frivillige (18 år eller ældre) vil enten have billeddannelse af hele kroppen (n = 41) eller hjernebilleddannelse (n = 20).

Design

Fase 1: Vi begynder med helkropsscanning i et enkelt menneske med op til 10 mCi. Målet med denne første scanning vil være at opdage et sporstof, der uforholdsmæssigt akkumulerer i et enkelt strålefølsomt organ, såsom kønskirtlerne. Hvis vi bekræfter, at radioaktivitet er ret bredt fordelt i kroppen, kan der injiceres højere aktiviteter.

Fase 2: Tredive raske forsøgspersoner vil få tre PET-scanninger af hele kroppen ved hjælp af 20 mCi af [11C]PS13. Scanning 1 vil fungere som baseline-scanning til sammenligning med enzymbelægningsundersøgelser og vil give information om dosimetri. Scan 2 vil være et enzymbelægningsstudie, der anvender den COX-2 selektive antagonist celecoxib. Scan 3 vil være en enzymbelægningsundersøgelse med COX-1 præferenceantagonisten aspirin. Ti raske forsøgspersoner vil have to PET-scanninger af hele kroppen ved hjælp af 20 mCi af [11C]PS13. Scan

1 vil tjene som baseline-scanning, og scanning 2 vil være en enzymbelægningsundersøgelse med en anden potent COX-1-antagonist ketoprofen.

Fase 3: Vi vil udføre 15 test gentest kinetisk hjernebilleddannelse PET undersøgelser med arteriel blodprøvetagning og 5 test gentest hjerne PET undersøgelser med både arteriel og venøs blodprøvetagning ved brug af en 20 mCi dosis af [(11)C]PS13.

Resultatmål

For helkropsbilleddannelse vil organoptagelse blive kvantificeret som en standardiseret optagelsesværdi (SUV), som normaliserer for injiceret aktivitet og kropsvægt. Blokering af aspirin og celecoxib vil blive udtrykt som en procentdel af baseline-scanningen i hvert individ og plottet i forhold til plasmakoncentrationen af ​​lægemidlet på tidspunktet for PET-scanningen. For dedikeret hjernebilleddannelse vil optagelsen blive kvantificeret som distributionsvolumen (VT) beregnet med kompartmentmodellering og serielle koncentrationer af moderradioligand i arterielt plasma.