Evaluering av en ny PET-radioligand for å avbilde cyklooksygenase-1 (COX-1)

Objektiv

Syklooksygenase-systemet (COX) er involvert i patofysiologien til hjernesykdommer, inkludert Alzheimers sykdom og depresjon, og er en potensiell biomarkør for nevroinflammasjon. COX er det hastighetsbegrensende enzymet i syntesen av prostaglandiner fra arakidonsyre og eksisterer som to primære isoformer COX-1 og COX-2. Laboratoriet vårt utviklet nylig [(11)C]PS13, en ny PET-ligand for å selektivt avbilde COX-1, og innledende PET-skanninger i ape viste at [11C]PS13 er en lovende ligand.

Denne studien har to hovedmål. Først vil vi finne ut om opptak av [(11)C]PS13 i hjerne og periferi reflekterer distribusjonen av COX-1, som demonstrert ved blokkering med et COX-1 preferanselegemiddel (aspirin) og ingen effekt med en COX-2 selektivt legemiddel (celecoxib). For det andre vil vi måle test/retest reproduserbarheten av hjerneopptak kvantifisert ved kompartmentmodellering og ved bruk av arterielle blodprøver.

Studiepopulasjon

Friske voksne kvinnelige og mannlige frivillige (18 år eller eldre) vil ha enten helkroppsavbildning (n = 41) eller hjerneavbildning (n = 20).

Design

Fase 1: Vi vil begynne med helkroppsskanning i et enkelt menneske med opptil 10 mCi. Målet med denne første skanningen vil være å oppdage et sporstoff som akkumuleres uforholdsmessig i et enkelt strålefølsomt organ, for eksempel gonadene. Hvis vi bekrefter at radioaktivitet er ganske vidt distribuert i kroppen, kan høyere aktiviteter injiseres.

Fase 2: Tretti friske forsøkspersoner vil ha tre PET-skanninger av hele kroppen med 20 mCi av [11C]PS13. Skann 1 vil tjene som baseline-skanning for sammenligning med enzymbeleggsstudier og vil gi dosimetriinformasjon. Scan 2 vil være en enzymbeleggsstudie som bruker den COX-2-selektive antagonisten celecoxib. Scan 3 vil være en enzymbeleggsstudie som bruker COX-1 preferanseantagonisten aspirin. Ti friske forsøkspersoner vil ha to PET-skanninger av hele kroppen med 20 mCi av [11C]PS13. Skann

1 vil tjene som baseline-skanning, og skanning 2 vil være en enzymbeleggsstudie med en annen potent COX-1-antagonist ketoprofen.

Fase 3: Vi vil utføre 15 testretest kinetisk hjerneavbildning PET-studier med arteriell blodprøvetaking og 5 testretest hjerne-PET-studier med både arteriell og venøs blodprøvetaking, ved bruk av en 20 mCi dose av [(11)C]PS13.

Utfallsmål

For helkroppsavbildning vil organopptak kvantifiseres som en standardisert opptaksverdi (SUV), som normaliserer for injisert aktivitet og kroppsvekt. Blokkering av aspirin og celecoxib vil bli uttrykt som en prosentandel av baseline-skanningen i hvert forsøksperson og plottet i forhold til plasmakonsentrasjonen av legemidlet på tidspunktet for PET-skanningen. For dedikert hjerneavbildning vil opptak kvantifiseres som distribusjonsvolum (VT) beregnet med kompartmentmodellering og serielle konsentrasjoner av moderradioligand i arterielt plasma.