Bewertung eines neuartigen PET-Radioliganden zur Abbildung von Cyclooxygenase-1 (COX-1)

Zielsetzung

Das Cyclooxygenase (COX)-System ist an der Pathophysiologie von Gehirnerkrankungen beteiligt, einschließlich der Alzheimer-Krankheit und Depression, und ist ein potenzieller Biomarker für Neuroinflammation. COX ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Synthese von Prostaglandinen aus Arachidonsäure und existiert als zwei primäre Isoformen COX-1 und COX-2. Unser Labor hat kürzlich [(11)C]PS13 entwickelt, einen neuartigen PET-Liganden zur selektiven Abbildung von COX-1, und erste PET-Scans bei Affen zeigten, dass [11C]PS13 ein vielversprechender Ligand ist.

Diese Studie hat zwei Hauptziele. Zunächst werden wir bestimmen, ob die Aufnahme von [(11)C]PS13 in Gehirn und Peripherie die Verteilung von COX-1 widerspiegelt, wie durch Blockierung mit einem COX-1-bevorzugten Medikament (Aspirin) und keine Wirkung mit COX-2 gezeigt wurde selektives Medikament (Celecoxib). Zweitens werden wir die Test/Retest-Reproduzierbarkeit der Gehirnaufnahme messen, die durch Kompartimentmodellierung und unter Verwendung von arteriellen Blutproben quantifiziert wird.

Studienpopulation

Gesunde erwachsene weibliche und männliche Freiwillige (ab 18 Jahren) erhalten entweder eine Ganzkörper-Bildgebung (n = 41) oder eine Bildgebung des Gehirns (n ​​= 20).

Entwurf

Phase 1: Wir beginnen mit Ganzkörper-Scans bei einem einzelnen Menschen mit bis zu 10 mCi. Das Ziel dieses ersten Scans wird es sein, einen Tracer zu entdecken, der sich überproportional in einem einzigen strahlenempfindlichen Organ, wie den Keimdrüsen, anreichert. Wenn wir bestätigen, dass Radioaktivität ziemlich weit im Körper verteilt ist, können höhere Aktivitäten injiziert werden.

Phase 2: Bei 30 gesunden Probanden werden drei Ganzkörper-PET-Bildgebungsscans mit 20 mCi [11C]PS13 durchgeführt. Scan 1 dient als Ausgangsscan für den Vergleich mit Enzymbelegungsstudien und liefert Dosimetrieinformationen. Scan 2 wird eine Enzymbelegungsstudie unter Verwendung des selektiven COX-2-Antagonisten Celecoxib sein. Scan 3 wird eine Enzymbelegungsstudie unter Verwendung des COX-1-präferenziellen Antagonisten Aspirin sein. Bei zehn gesunden Probanden werden zwei Ganzkörper-PET-Scans mit 20 mCi [11C]PS13 durchgeführt. Scan

1 dient als Ausgangsscan und Scan 2 ist eine Enzymbelegungsstudie unter Verwendung eines anderen potenten COX-1-Antagonisten, Ketoprofen.

Phase 3: Wir werden 15 Test-Retest-PET-Studien mit kinetischer Bildgebung des Gehirns mit arterieller Blutentnahme und 5 Test-Retest-PET-Studien des Gehirns mit arterieller und venöser Blutentnahme unter Verwendung einer 20-mCi-Dosis von [(11)C]PS13 durchführen.

Zielparameter

Für die Ganzkörperbildgebung wird die Organaufnahme als standardisierter Aufnahmewert (SUV) quantifiziert, der für injizierte Aktivität und Körpergewicht normalisiert wird. Die Blockade durch Aspirin und Celecoxib wird als Prozentsatz des Ausgangsscans bei jedem Probanden ausgedrückt und relativ zur Plasmakonzentration des Arzneimittels zum Zeitpunkt des PET-Scans aufgetragen. Für die dedizierte Bildgebung des Gehirns wird die Aufnahme als Verteilungsvolumen (VT) quantifiziert, das mit Kompartimentmodellierung und seriellen Konzentrationen des Ausgangs-Radioliganden im arteriellen Plasma berechnet wird.