Développement d'un outil de diagnostic non invasif du microbiome (ERA-niMIC)
Développement d'un outil de diagnostic non invasif pour l'analyse du microbiote afin d'améliorer les résultats de reproduction chez les patients infertiles.
Bien que le tissu de l'endomètre ait été traditionnellement considéré comme exempt de bactéries, des études récentes ont documenté la présence d'un microbiome endométrial. Dans une étude pilote menée par notre équipe de recherche, les micro-organismes présents dans l'endomètre ont été analysés dans des échantillons de liquide endométrial (FE) à l'aide du séquençage de nouvelle génération (NGS). Conformément aux études publiées précédemment, dans des conditions normales, l'endomètre est principalement composé de différents espèces du genre Lactobacillus. Il a en outre été noté que la présence d'autres bactéries pathogènes telles que Streptococcus et/ou Gardnerella peut altérer le microbiome de l'endomètre et perturber l'environnement utérin, affectant les taux d'implantation et le succès de la grossesse.
Ce projet vise à valider le microbiome présent dans l'endomètre des femmes en âge de procréer et à tenter de corroborer la relation entre le microbiome endométrial et les résultats reproductifs chez les patientes suivant un traitement de procréation assistée (ART). L'utilisation de l'outil Endometrial Receptivity Analysis (ERA), ainsi que l'analyse de la flore endométriale avant le transfert d'embryons permettront d'évaluer l'impact de la présence d'agents pathogènes de l'endomètre sur l'implantation chez les patientes réceptives.
Par conséquent, l'objectif de ce projet est le développement et la validation clinique d'un outil de diagnostic non invasif pour analyser le microbiote, en ajoutant l'étude du microbiome à l'analyse ERA.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'implantation embryonnaire est un processus critique pour la survie de l'espèce qui est relativement inefficace, en particulier chez l'homme. Les éléments clés sont l'embryon, l'endomètre maternel et la communication croisée entre eux en utilisant différentes perspectives scientifiques. La réceptivité endométriale décrit le phénotype qui permet l'adhésion et la placentation de l'embryon. En raison de la nécessité d'un test de diagnostic moléculaire précis et objectif pour l'état de réceptivité de l'endomètre, l'analyse de la réceptivité endométriale (ERA) a été développée. Le test ERA est un microréseau d'expression personnalisé qui identifie la signature du profil d'expression transcriptomique de la fenêtre d'implantation personnalisée (WOI). Son utilité clinique a été démontrée chez des patientes en échec d'implantation chez lesquelles 25% d'entre elles ont un WOI déplacé devenant enceinte une fois le transfert d'embryon effectué au bon WOI prédit par l'ERA. Cependant, cette procédure nécessite une biopsie de l'endomètre (EB), ce qui est l'inconvénient majeur de ce test de diagnostic, car le transfert d'embryon doit être reporté au cycle suivant, ainsi que les éventuels désagréments causés aux patientes. Pour cette raison, une étude pilote précédente a été menée afin de confirmer si la réceptivité de l'endomètre peut être prédite par des méthodes non invasives dans des échantillons de liquide endométrial (FE). Le panel de gènes du test ERA a été interrogé sur des cellules épithéliales et stromales provenant de biopsies endométriales et de cellules isolées de l'EF au niveau d'une seule cellule, démontrant que les principales cellules de l'EF se classent avec la population épithéliale.
D'autre part, pour tenter de mieux comprendre les mécanismes qui relient la réceptivité endométriale et/ou l'implantation de l'embryon à un microbiome endométrial altéré, une autre étude pilote a été menée pour déterminer la composition du microbiome endométrial après l'analyse du ribosome bactérien 16S ARN par NGS. Fait intéressant, chez les patientes avec un endomètre réceptif, diagnostiquées par Endometrial Receptivity Array (ERA) qui avaient un microbiome endométrial avec des agents pathogènes, ou non dominé par des bactéries du genre Lactobacillus (NLD) ont montré une implantation significativement plus faible (23,1 % contre 60,7 % p = 0,02), taux de grossesse (33,3 % contre 70,6 %, p = 0,03), de grossesse en cours par transfert d'embryon (13,3 % contre 58,8 %, p = 0,03) et de naissance vivante (6,7 % contre 58,8 %, p = 0,002) que ceux ayant une bonne santé microbiome endométrial dominé par Lactobacillus (LD). De plus, cette relation était beaucoup plus significative lorsque les espèces pathogènes trouvées appartenaient aux genres Gardnerella et Streptococcus. Ceci est conforme à d'autres études publiées qui analysent l'impact des agents pathogènes de l'endomètre dans les traitements de FIV, soulignant l'importance de l'étude des communautés bactériennes pour la santé reproductive.
Compte tenu de ces résultats préliminaires, la présente étude vise à valider dans un échantillon plus large, la relation entre le déséquilibre du microbiome endométrial et la baisse du succès reproducteur chez les patientes sous ART. Pour ce faire, la conception expérimentale sera améliorée dans les domaines suivants : (i) une taille d'échantillon plus élevée sera analysée pour valider les résultats précédents obtenus dans la précédente étude pilote sur le microbiome endométrial, (ii) des échantillons appariés de liquide endométrial et de biopsie sera analysée pour le profil microbien afin d'étudier s'il existe une variabilité bactérienne associée au type d'échantillon, (iii) le microbiote endométrial sera évalué simultanément avec l'ERA comme diagnostic supplémentaire pour cet outil, et (iv) l'analyse de l'endomètre microbiote sera réalisée en utilisant la technologie la plus avancée sur le séquençage du métagénome bactérien pour élargir les informations des micro-organismes identifiés dans chaque échantillon.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Buenos Aires, Argentine, C1425DGQ
- Pregna Medicina Reproductiva
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Santa Fe
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Rosario, Santa Fe, Argentine
- Gestanza Medicina Reproductiva
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British Columbia
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Burnaby, British Columbia, Canada, V5G 4X7
- Pacific Center for Reproductive Medicine
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Madrid, Espagne, 28036
- ProcreaTec
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Malaga
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Fuengirola, Malaga, Espagne, 29640
- Clinica Fertia
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Osaka Prefecture
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Osaka, Osaka Prefecture, Japon, 557-0045
- Oak Clinic Sumiyoshi
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Selangor
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Petaling Jaya, Selangor, Malaisie, 47810
- Alpha Fertility Center
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Mexico City, Mexique, 11000
- New Hope Fertility Center
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Istanbul, Turquie
- Bahceci Fulya IVF Center
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Connecticut
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Norwalk, Connecticut, États-Unis, 06861
- RMA Connecticut
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Florida
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Margate, Florida, États-Unis, 33063
- IVF Florida
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Missouri
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Chesterfield, Missouri, États-Unis, 63005
- Missouri Center for Reproductive Medicine (MCRM Fertility)
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Washington
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Arlington, Washington, États-Unis, 22203
- Dominion Fertility
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Patientes en Fécondation In Vitro (FIV) / Injection IntraCytoplasmique de Sperme (ICSI) ou OVODON avec indication d'ERA, avec ou sans indication de Dépistage Génétique Préimplantatoire (PGS), qui reçoivent un transfert d'embryons avec des embryons congelés au stade de blastocyste (jour 5/jour 6) le un cycle de traitement hormonal substitutif (THS).
- Âge maternel : ≤ 40 ans (patientes FIV/ICSI)
- Âge maternel : ≤ 50 ans (patientes OVODONATION)
- Indice de masse corporelle (IMC) : 18,5 - 30 kg/m2 (les deux inclus)
- Tests sérologiques négatifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), la réaction plasmatique rapide (RPR) pour la syphilis
- Femmes avec formule menstruelle régulière (3-4 / 26- 35 jours)
- Concentration de spermatozoïdes : > 2 millions de spermatozoïdes/ml
Critère d'exclusion:
- Patientes porteuses d'un dispositif intra-utérin (DIU) au cours des 3 derniers mois
- Patients ayant pris des antibiotiques prescrits au cours des 3 derniers mois précédant le prélèvement de l'échantillon. (Peuvent être acceptés les cas où la patiente a déjà reçu des antibiotiques prophylactiques à la ponction ovarienne dans le cycle de stimulation, selon la pratique clinique standard du centre. L'administration de cet antibiotique doit avoir lieu au moins 1 mois avant le prélèvement de l'échantillon).
- Pathologies annexielles ou utérines comme les malformations utérines pouvant affecter le taux d'implantation (ex : Polypes, myome intramural ≥ 4cm ou sous-muqueux, septum, hydrosalpinx, etc.). Les patients atteints (avant ou après leur inclusion) de l'une des pathologies décrites précédemment, seront autorisés à participer à cette étude tant qu'ils seront traités chirurgicalement avant toute procédure d'étude.
- Existence d'infections bactériennes, fongiques ou virales graves ou non contrôlées qui, de l'avis de l'investigateur principal, pourraient interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
- Toute maladie ou condition médicale instable ou pouvant mettre en danger la sécurité du patient et sa conformité à l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Modèles d'observation: Cohorte
- Perspectives temporelles: Éventuel
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Microbiome LD réceptif au test ERA
Patientes réceptives au test ERA avec un microbiote endométrial majoritairement composé de différentes espèces du genre Lactobacillus, déterminé par séquençage NGS.
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Le jour même où l'EB pour ERA est indiqué, au jour 5 d'un cycle de THS avec 5 jours de progestérone, selon la pratique clinique courante, un échantillon d'EF sera aspiré immédiatement avant l'EB pour ERA.
Cet échantillon EF sera utilisé pour le diagnostic non invasif du microbiome, également une petite partie du tissu endométrial obtenu pour le diagnostic de la réceptivité endométriale par ERA sera utilisée comme contrôle pour l'étude du microbiome endométrial.
Les patientes avec un endomètre réceptif poursuivront leur TAR selon le protocole clinique standard.
Les patients avec un endomètre non réceptif suivront la recommandation dérivée du test ERA pour l'élection du jour pour un deuxième échantillon EB, dans lequel la collecte de l'échantillon EF sera répétée.
Enfin, les résultats de réceptivité et de microbiome dans la FE seront corrélés avec ceux sur le tissu endométrial et avec les résultats reproductifs de ces patientes après le transfert d'embryon.
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Microbiome NLD réceptif au test ERA
Patientes réceptives au test ERA avec un microbiote endométrial composé de différentes bactéries pathogènes telles que Streptococcus et Gardnerella, ou non dominé par des bactéries du genre Lactobacillus, déterminé par séquençage NGS.
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Le jour même où l'EB pour ERA est indiqué, au jour 5 d'un cycle de THS avec 5 jours de progestérone, selon la pratique clinique courante, un échantillon d'EF sera aspiré immédiatement avant l'EB pour ERA.
Cet échantillon EF sera utilisé pour le diagnostic non invasif du microbiome, également une petite partie du tissu endométrial obtenu pour le diagnostic de la réceptivité endométriale par ERA sera utilisée comme contrôle pour l'étude du microbiome endométrial.
Les patientes avec un endomètre réceptif poursuivront leur TAR selon le protocole clinique standard.
Les patients avec un endomètre non réceptif suivront la recommandation dérivée du test ERA pour l'élection du jour pour un deuxième échantillon EB, dans lequel la collecte de l'échantillon EF sera répétée.
Enfin, les résultats de réceptivité et de microbiome dans la FE seront corrélés avec ceux sur le tissu endométrial et avec les résultats reproductifs de ces patientes après le transfert d'embryon.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Développement d'un nouveau test de diagnostic non invasif du microbiome endométrial (EM) chez les patientes infertiles
Délai: 24mois
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Analyse de l'ADN bactérien par séquençage de nouvelle génération (NGS) à l'aide de fluide endométrial pour le diagnostic EM.
Cela sera mesuré par le pourcentage de chaque ADN bactérien dans les échantillons EF
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24mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de naissances vivantes
Délai: 40 semaines
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Nombre de bébés nés par transfert d'embryon
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40 semaines
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Taux d'implantation
Délai: 12 semaines
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Nombre d'embryons implantés par rapport au nombre total d'embryons transférés
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12 semaines
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Fausses couches cliniques
Délai: 20 semaines
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Nombre de fausses couches cliniques par nombre total de grossesses
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20 semaines
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Grossesses extra-utérines
Délai: 20 semaines
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Nombre de grossesses extra-utérines par rapport au nombre total de grossesses
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20 semaines
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Taux de grossesse
Délai: 20 semaines
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Nombre de grossesses par transfert d'embryon
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20 semaines
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Grossesses biochimiques
Délai: 20 semaines
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Nombre de grossesses biochimiques par nombre total de grossesses
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20 semaines
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Taux de grossesse en cours
Délai: 40 semaines
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Nombre de grossesses en cours par transfert d'embryon
|
40 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Carlos Simón, MD PhD, Igenomix
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- IGX1-MIC-CS-17-05
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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