Une étude sur le ribociclib et l'évérolimus après radiothérapie chez des enfants atteints de gliomes pontins diffus non biopsiés nouvellement diagnostiqués (DIPG) et de DIPG biopsiés RB+ et de gliomes de haut grade (HGG)

Critère d'intégration:

• Âge Les patients doivent avoir ≥ 12 mois et ≤ 30 ans au moment de l'entrée à l'étude pour les patients diagnostiqués avec DIPG.

Les patients doivent être âgés de ≥ 12 mois et ≤ 21 ans au moment de l'entrée dans l'étude pour les patients diagnostiqués avec HGG.

• Restrictions de la BSA pour les patients âgés de ≤ 21 ans au moment de l'entrée dans l'étude

  • Les patients inscrits au niveau de dose -1 doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,55 m2
  • Les patients inscrits au niveau de dose 0* doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,75 m2
  • Les patients inscrits au niveau de dose 0 doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,55 m2
  • Les patients inscrits au niveau de dose 1 doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,75 m2
  • Les patients inscrits aux niveaux de dose 2 et 3 doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,45 m2
• Statut RB Le dépistage du RB s'applique à tous les patients présentant un tissu tumoral avant l'essai, à l'exception des patients diagnostiqués avec DIPG et tumeurs bi-thalamiques qui n'ont pas de tissu disponible.

Les tests RB doivent être évalués de manière centralisée au CCHMC avant l'inscription ou le rapport du laboratoire certifié CLIA doit être examiné de manière centralisée au CCHMC.

• Tumeur

Gliome Pontin Intrinsèque Diffus (DIPG):

Les patients atteints de gliomes pontiques intrinsèques diffus nouvellement diagnostiqués (DIPG), définis en neuroimagerie comme des tumeurs avec un épicentre pontique et une atteinte intrinsèque diffuse du pont, sont éligibles sans confirmation histologique.

Les patients atteints de tumeurs du tronc cérébral qui ne répondent pas à ces critères ou ne sont pas considérés comme des gliomes pontiques intrinsèques typiques ne seront éligibles que si les tumeurs sont biopsiées et prouvées avoir + RB et être les suivantes selon la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé des tumeurs du Le système nerveux central s'est avéré être des gliomes de haut grade (tels que l'astrocytome anaplasique, le glioblastome, le gliome médian diffus mutant H3K27 ou l'astrocytome diffus) ou un gliome malin confirmé histologiquement OMS II-IV "autre que ci-dessus".

Remarque : les patients atteints d'astrocytome pilocytique juvénile, d'astrocytome pilomyxoïde, de xanthoastrocytome pléomorphe avec ou sans anaplasie, de gangliogliomes ou d'autres gliomes mixtes sans anaplasie ne sont pas éligibles.

Les patients atteints de gliome diffus intrinsèque du tronc cérébral (DIPG) peuvent être recrutés sans avoir besoin de tissu tumoral disponible pour la confirmation du statut de la protéine RB. Si les patients DIPG ou bi-thalamiques ont été biopsiés et si des tissus sont disponibles, le statut RB sera testé. Ceux-ci doivent être RB + pour être éligibles à l'inscription.

Les tumeurs bi-thalamiques, biopsiées et notées comme ayant un RB intact sont éligibles. Les tumeurs bi-thalamiques qui ne sont pas biopsiées seront éligibles pour s'inscrire dans le bras DIPG non biopsié. 107

Gliome de haut grade (HGG):

Les patients atteints d'un gliome de haut grade non cérébral nouvellement diagnostiqué sont éligibles. Les patients doivent avoir eu un gliome de haut grade vérifié histologiquement tel qu'un astrocytome anaplasique, un glioblastome, un gliome diffus de la ligne médiane mutant H3 K27, etc. Ou gliome de haut grade non malin du tronc cérébral confirmé histologiquement OMS III-IV "autre que ci-dessus".

ET RB+ noté en immunohistochimie.

Les patients atteints de tumeurs primitives de la moelle épinière sont éligibles. Les patients atteints d'une maladie multifocale dans le cerveau sont éligibles.

Les patients avec un diagnostic d'oligodendrogliome ou d'oligoastrocytome ne sont pas éligibles.

• L'IRM de la colonne vertébrale doit être effectuée avant l'inscription si le médecin traitant soupçonne une maladie disséminée comme évaluation de base. Si une maladie leptoméningée se développe après la radiothérapie et avant l'inscription, les patients peuvent être considérés comme éligibles si l'irradiation craniospinale n'a pas été reçue avant l'inscription.
• Statut de performance Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans ou Lansky ≥ 50 pour les patients > 16 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
• Traitement antérieur Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement antérieur autre que la chirurgie, la radiothérapie (focale sur la maladie) et/ou les stéroïdes (dexaméthasone dans le but de sevrer la dexaméthasone tout au long du protocole de traitement).

• Exigences en matière de radiothérapie

  • Patients diagnostiqués avec DIPG : toute variation de la dose de radiothérapie dans les 10 % de la dose standard actuelle (54 Gy) sera discutée avec le sponsor-investigateur pour confirmer l'éligibilité avant l'inscription à l'étude.
  • Patients diagnostiqués avec HGG : toute variation de la dose de radiothérapie dans les 10 % de la dose standard actuelle (59,4 Gy) sera discutée avec le sponsor-investigateur pour confirmer l'éligibilité avant l'inscription à l'étude.
  • Les patients diagnostiqués avec des tumeurs vertébrales primaires, tout écart dans la dose de radiothérapie à moins de 10 % de la dose standard actuelle (54 Gy) sera discuté avec le sponsor-investigateur pour confirmer l'éligibilité avant l'inscription à l'étude.
  • Moment de la radiothérapie La radiothérapie doit avoir commencé au plus tard 30 jours après la date du diagnostic radiographique ou de la chirurgie définitive, selon la date la plus tardive.
• Fonction organique Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle documentée dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude
• Tous les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës liées à la RT jusqu'au grade ≤ 2 avant de commencer à utiliser le ribociclib et l'évérolimus.
• Statut de grossesse Les patientes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
• Prévention de la grossesse Les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude.
• Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.
• Consentement éclairé Un consentement éclairé signé conformément aux directives institutionnelles doit être obtenu. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• Maladie concomitante Patients atteints de toute maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou autre important) qui compromettrait la capacité du patient à tolérer la thérapie du protocole ou interférerait probablement avec les procédures ou les résultats de l'étude.
• Incapacité de participer Patients incapables de revenir pour des visites de suivi ou d'obtenir des études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement.
• A reçu un radiosensibilisateur, une radiothérapie craniospinale, un agent expérimental ou tout traitement adjuvant supplémentaire pendant la radiothérapie.
• A reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de CDK4/6 et/ou un inhibiteur de mTOR.
• Convulsions Patients qui reçoivent actuellement des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques connus comme étant de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4/5 (EIAED). Les patients ayant des antécédents de convulsions et maintenus sous un médicament antiépileptique qui n'est pas un puissant inducteur ou inhibiteur du CYP3A4/5 sont éligibles.

• Le patient a une hypersensibilité connue au ribociclib ou à l'un de ses excipients comme décrit ci-dessous :

  • Les gélules contiennent uniquement la substance médicamenteuse sans aucun excipient.
  • Les comprimés pelliculés sont constitués d'une substance médicamenteuse et de dioxyde de silicium colloïdal de qualité officinale, de crospovidone, d'hydroxypropylcellulose, de stéarate de magnésium et de cellulose microcristalline. Le pelliculage est un mélange d'oxydes de fer de qualité officinale, de lécithine, d'alcool polyvinylique, de talc, de dioxyde de titane et de gomme de xanthane. Les patients allergiques à l'arachide et au soja ne sont pas autorisés à prendre la formulation de comprimés pelliculés.
  • La solution buvable se compose de succinate de ribociclib dans de l'eau avec un agent aromatisant à l'orange et des excipients courants tels que des conservateurs, un édulcorant et un modificateur de pH.

• Maladie cardiaque active cliniquement significative, maladie cardiaque non contrôlée et/ou antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants ;

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 12 mois précédant le dépistage
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
  • Le patient a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
  • Antécédents d'arythmie cardiaque, par exemple ventriculaire, supraventriculaire, arythmie nodale ou anomalie de la conduction dans les 12 mois suivant le dépistage

  • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux connus de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :

    • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique.
    • Utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT pendant 7 jours avant le début du ou des médicaments à l'étude ou remplacés par des médicaments alternatifs sûrs.
  • Hypertension définie ci-dessous :

Patients âgés de 1 à 12 ans (pédiatrie) dont la tension artérielle est ≥ 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe au moment de l'inscription

Patients âgés de ≥ 13 ans (adolescents) avec une pression artérielle ≥ 130/80 mm Hg au moment de l'inscription.

* Remarque : Si une lecture de la PA avant l'inscription ne correspond pas aux paramètres, la pression artérielle doit être revérifiée et documentée pour être dans la plage d'éligibilité avant l'inscription du patient.

• Incapacité à déterminer l'intervalle QTc sur l'ECG (c'est-à-dire : illisible ou non interprétable) ou QTc ≥ 450 msec, tel que déterminé par l'ECG de dépistage.

• Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le début des médicaments à l'étude, le ribociclib et l'évérolimus

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomélos, les caramboles et les oranges de Séville
  • Inhibiteurs ou inducteurs puissants et modérés du CYP3A4/5
  • Substrats du CYP3A4/5 à index thérapeutique étroit
  • Autres thérapies expérimentales et antinéoplasiques, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie ciblée, les modificateurs de la réponse biologique
  • Médicaments à marge thérapeutique étroite et principalement métabolisés par le CYP3A4/5
  • Médicaments qui ont un risque connu d'allonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes
  • Préparations/médicaments à base de plantes (à l'exception des vitamines), y compris, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain, l'actée à grappes noires et le ginseng. Les patients doivent cesser d'utiliser tous les médicaments à base de plantes et les compléments alimentaires au moins 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Trouble hémorragique Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumadine à des fins thérapeutiques, prophylactiques ou autres. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé tant que le patient a une coagulation adéquate définie comme : aPTT INR ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale.
• Le patient a des antécédents de non-conformité au traitement médical.
• Nécessité connue d'une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant la première dose de ribociclib et d'évérolimus. La gastrostomie, l'insertion d'un tube G, le shunt ventriculo-péritonéal, la ventriculostomie endoscopique et l'accès veineux central ne sont PAS considérés comme une intervention chirurgicale majeure.