Tutkimus ribosiklibistä ja everolimuusista sädehoidon jälkeen lapsilla, joilla on äskettäin diagnosoitu ei-biopsioitu diffuusi Pontine-glioomi (DIPG) ja RB+-biopsia DIPG ja korkea-asteinen glioomi (HGG)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä Potilaiden on oltava ≥ 12 kuukauden ikäisiä ja ≤ 30-vuotiaita tutkimukseen tulohetkellä potilailla, joilla on diagnosoitu DIPG.

Potilaiden tulee olla ≥ 12 kuukauden ikäisiä ja ≤ 21-vuotiaita tutkimukseen tulohetkellä potilailla, joilla on diagnosoitu HGG.

• BSA-rajoitukset potilaille, jotka ovat tutkimukseen tulohetkellä ≤ 21-vuotiaita

  • Annostasolla -1 otettujen potilaiden BSA:n on oltava ≥ 0,55 m2
  • Annostasolla 0* otettujen potilaiden BSA:n on oltava ≥ 0,75 m2
  • Annostasolla 0 otettujen potilaiden BSA:n on oltava ≥ 0,55 m2
  • Annostasolle 1 otettujen potilaiden BSA:n on oltava ≥ 0,75 m2
  • Annostasoille 2 ja 3 otettujen potilaiden BSA:n on oltava ≥ 0,45 m2
• RB-status RB:n seulonta koskee kaikkia potilaita, joilla on esitutkinta kasvainkudosta, paitsi potilaita, joilla on diagnosoitu DIPG ja bitalamuksen kasvaimet, joilla ei ole käytettävissä kudosta.

RB-testaus on arvioitava keskitetysti CCHMC:ssä ennen ilmoittautumista tai CLIA-sertifioidun laboratorion raportti on tarkasteltava keskitetysti CCHMC:ssä.

• Kasvain

Diffuse Intrinsic Pontine Gliooma (DIPG):

Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu diffuusi sisäinen pontinegliooma (DIPG), jotka on määritelty neurokuvauksessa kasvaimina, joilla on pisteen episentrumi ja diffuusinen sisäinen osallistuminen potilaan, ovat kelvollisia ilman histologista vahvistusta.

Potilaat, joilla on aivorungon kasvaimia, jotka eivät täytä näitä kriteerejä tai joita ei pidetä tyypillisinä luontaisina pontineglioomina, ovat kelvollisia vain, jos kasvaimista on otettu biopsia ja niiden on osoitettu olevan + RB ja ne ovat seuraavat Maailman terveysjärjestön vuonna 2016 antaman tuumoriluokituksen mukaan. Keskushermosto osoittautui korkealaatuisiksi glioomiksi (kuten anaplastinen astrosytooma, glioblastooma, H3K27-mutantti diffuusi keskilinjan gliooma tai diffuusi astrosytooma) tai histologisesti varmistettu pahanlaatuinen gliooma WHO II-IV "muu kuin edellä".

Huomautus: Potilaat, joilla on juveniili pilosyyttinen astrosytooma, pilomyksoidinen astrosytooma, pleomorfinen ksantoastrosytooma anaplasian kanssa tai ilman, ganglioglioomat tai muut sekaglioomit, joissa ei ole anaplasiaa, eivät ole kelvollisia.

Potilaat, joilla on diffuusi sisäinen aivorungon gliooma (DIPG), voidaan ottaa mukaan ilman saatavilla olevaa kasvainkudosta RB-proteiinin tilan vahvistamiseksi. Jos DIPG- tai bi-talamisista potilaista on otettu biopsia ja jos kudosta on saatavilla, RB-tila testataan. Näiden on oltava RB+, jotta ne voidaan ottaa mukaan.

Bi-talamuksen kasvaimet, joista on otettu biopsia ja joiden on todettu olevan ehjä RB, ovat kelvollisia. Bi-talamuksen kasvaimet, joista ei ole otettu biopsiaa, voidaan rekisteröidä DIPG:n ei-biopsia-haaraan. 107

Korkealaatuinen glioma (HGG):

Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu korkealaatuinen aivorunkoton gliooma (HGG), ovat kelvollisia. Potilailla on oltava histologisesti varmennettu korkea-asteinen gliooma, kuten anaplastinen astrosytooma, glioblastooma, H3 K27 -mutantti diffuusi keskiviivan gliooma jne. Tai histologisesti vahvistettu ei-aivorungon pahanlaatuinen korkealaatuinen gliooma WHO III-IV "muu kuin edellä".

JA RB+ havaittiin immunohistokemiassa.

Potilaat, joilla on primaarinen selkäytimen kasvain, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on multifokaalinen aivosairaus, ovat kelvollisia.

Potilaat, joilla on diagnosoitu oligodendrogliooma tai oligoastrosytooma, eivät ole kelvollisia.

• Selkärangan magneettikuvaus on tehtävä ennen ilmoittautumista, jos hoitava lääkäri epäilee disseminoitunutta tautia lähtötilanteen arviointina. Jos leptomeningeaalinen sairaus kehittyy sädehoidon jälkeen ja ennen hoitoon ottamista, potilaat voidaan katsoa kelpoisiksi, jos kraniospinaalista säteilytystä ei ole saanut ennen tutkimukseen osallistumista.
• Suorituskykytila ​​Karnofsky ≥ 50 % yli 16-vuotiaille potilaille tai Lansky ≥50 yli 16-vuotiaille potilaille. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituksen arvioinnissa.
• Aikaisempi hoito Potilaat eivät saa olla saaneet muuta aiempaa hoitoa kuin leikkausta, sädehoitoa (sairauskohtaus) ja/tai steroideja (deksametasoni, jonka tavoitteena on vieroittaa deksametasoni hoidon aikana).

• Sädehoidon vaatimukset

  • Potilaat, joilla on diagnosoitu DIPG: kaikista sädehoitoannoksen vaihteluista, jotka ovat 10 %:n sisällä nykyisestä vakioannoksesta (54 Gy), keskustellaan sponsori-tutkijan kanssa kelpoisuuden vahvistamiseksi ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
  • Potilaat, joilla on diagnosoitu HGG: kaikista sädehoitoannoksen vaihteluista, jotka ovat 10 %:n sisällä nykyisestä vakioannoksesta (59,4 Gy), keskustellaan sponsori-tutkijan kanssa kelpoisuuden vahvistamiseksi ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
  • Potilaiden, joilla on primaarinen selkärangan kasvain, kaikista sädehoitoannoksen vaihteluista, jotka ovat 10 %:n sisällä nykyisestä vakioannoksesta (54 Gy), keskustellaan sponsori-tutkijan kanssa kelpoisuuden vahvistamiseksi ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
  • Säteilyn ajoitus Sädehoidon on oltava aloitettu viimeistään 30 päivän kuluttua röntgendiagnoosin tai lopullisen leikkauksen päivämäärästä sen mukaan, kumpi on myöhempi.
• Elinten toiminta Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta dokumentoitu 7 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta
• Kaikkien potilaiden on oltava toipuneet kaikista akuuteista RT:hen liittyvistä toksisuuksista ≤ asteeseen 2 ennen ribosiclibin ja everolimuusin käytön aloittamista.
• Raskaus Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat eivät saa olla raskaana tai imettää. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti.
• Raskauden ehkäisy Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla määritellään kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
• Naispotilaiden, joilla on imeväisiä, on suostuttava olemaan imettämättä lapsiaan tämän tutkimuksen aikana.
• Tietoinen suostumus Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava laitoksen ohjeiden mukaisesti. Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa toimielinten ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikaiset sairaudet Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus (vakavat infektiot tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö), joka vaarantaisi potilaan kyvyn sietää protokollahoitoa tai todennäköisesti häiritsee tutkimusmenetelmiä tai tuloksia.
• Kyvyttömyys osallistua Potilaat, jotka eivät voi palata seurantakäynneille tai saada seurantatutkimuksia, joita tarvitaan hoidon toksisuuden arvioimiseksi.
• Sai sädehoidon aikana säteilyherkistettä, kraniospinaalista sädehoitoa, tutkimusainetta tai muuta lisähoitoa.
• Sai aiempaa hoitoa CDK4/6-estäjillä ja/tai mTOR-estäjillä.
• Kouristukset Potilaat, jotka saavat parhaillaan entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä, joiden tiedetään olevan voimakkaita CYP3A4/5:n indusoijia tai estäjiä (EIAED). Potilaat, joilla on esiintynyt kouristuskohtauksia ja jotka ovat saaneet epilepsialääkkeitä, jotka eivät ole voimakkaita CYP3A4/5:n indusoijia tai inhibiittoreita, ovat kelvollisia.

• Potilaalla on tunnettu yliherkkyys ribosiclibille tai jollekin sen apuaineista, kuten alla on kuvattu:

  • Kapselit sisältävät vain lääkeainetta ilman apuaineita.
  • Kalvopäällysteiset tabletit koostuvat lääkeaineesta ja laadukkaasta kolloidisesta piidioksidista, krospovidonista, hydroksipropyyliselluloosasta, magnesiumstearaatista ja mikrokiteisestä selluloosasta. Kalvopinnoite on sekoitus laadukkaita rautaoksideja, lesitiiniä, polyvinyylialkoholia, talkkia, titaanidioksidia ja ksantaanikumia. Potilaat, jotka ovat allergisia maapähkinälle ja soijalle, eivät saa ottaa kalvopäällysteistä tablettimuotoa.
  • Oraaliliuos koostuu ribosiclib-sukkinaatista vedessä, jossa on appelsiiniaromiainetta ja yleisiä apuaineita, kuten säilöntäaineita, makeutusainetta ja pH:ta säätelevää ainetta.

• Kliinisesti merkittävä aktiivinen sydänsairaus, hallitsematon sydänsairaus ja/tai aiempi sydämen toimintahäiriö mukaan lukien jokin seuraavista;

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
  • Potilaalla on vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF)
  • Aiemmin mitä tahansa sydämen rytmihäiriöitä, esim. kammio-, supraventrikulaarisia, solmukohtaisia ​​rytmihäiriöitä tai johtumishäiriöitä 12 kuukauden sisällä seulonnasta

  • Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa tunnettu idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:

    • Torsades de Pointen (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalemia tai hypomagnesemia, historiallinen sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia.
    • Samanaikainen sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-ajan riskiä 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) aloittamista tai korvataan turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä.
  • Alla määritelty hypertensio:

1–12-vuotiaat (lastenpotilaat), joiden verenpaine on ≥ 95. persentiili iän, pituuden ja sukupuolen mukaan ilmoittautumishetkellä

Potilaat, jotka ovat ≥ 13-vuotiaita (nuoret), joiden verenpaine on ≥ 130/80 mm Hg ilmoittautumisajankohtana.

* Huomautus: Jos verenpainearvo ennen rekisteröintiä ei täytä parametreja, verenpaine on tarkistettava uudelleen ja dokumentoitava kelpoisuusalueella ennen potilaan rekisteröintiä.

• Kyvyttömyys määrittää QTc-aikaa EKG:ssä (eli: ei luettavissa tai ei tulkittavissa) tai QTc ≥ 450 ms seulonta-EKG:n perusteella.

• Potilas saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, eikä hänen käyttöä voida lopettaa 7 päivää ennen tutkimuslääkkeiden ribosiclib and everolimuusi aloittamista

  • Tunnetut voimakkaat CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pummelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit
  • Vahvat ja kohtalaiset CYP3A4/5:n estäjät tai indusoijat
  • CYP3A4/5:n substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi
  • Muut tutkittavat ja antineoplastiset hoidot, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia, kohdeterapia, biologisen vasteen modifioijat
  • Lääkkeet, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta
  • Lääkkeet, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes
  • Yrttivalmisteet/lääkkeet (paitsi vitamiinit), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, palmetto, musta cohosh ja ginseng. Potilaiden tulee lopettaa kaikkien kasviperäisten lääkkeiden ja ravintolisien käyttö vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Verenvuotohäiriö Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumadiiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittua niin kauan kuin potilaalla on riittävä hyytymiskyky, joka määritellään seuraavasti: aPTT INR≤1,5 x normaalin yläraja.
• Potilaalla on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen.
• Tunnettu suuren leikkauksen tarve 14 päivän sisällä ensimmäisestä ribosiclib- ja everolimuusiannoksesta. Gastrostomiaa, G-putken lisäämistä, ventriculo-peritoneaalista shunttia, endoskooppista ventrikulostomiaa ja keskuslaskimoa EI pidetä suurena leikkauksena.