Un estudio de ribociclib y everolimus después de la radioterapia en niños con gliomas pontinos difusos (DIPG) no biopsiados recién diagnosticados y RB+ DIPG con biopsia y gliomas de alto grado (HGG)

Criterios de inclusión:

• Edad Los pacientes deben tener ≥ 12 meses de edad y ≤ 30 años de edad al momento del ingreso al estudio para pacientes diagnosticados con DIPG.

Los pacientes deben tener ≥ 12 meses de edad y ≤ 21 años de edad al momento del ingreso al estudio para pacientes diagnosticados con HGG.

• Restricciones de BSA para pacientes ≤ 21 años de edad en el momento del ingreso al estudio

  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis -1 deben tener BSA≥0.55m2
  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis 0* deben tener BSA≥0,75 m2
  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis 0 deben tener BSA≥0.55m2
  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis 1 deben tener BSA≥0.75m2
  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis 2 y 3 deben tener BSA≥ 0,45 m2
• Estado de RB La detección de RB se aplica a todos los pacientes con tejido tumoral previo al ensayo, excepto a los pacientes diagnosticados con DIPG y tumores bitalámicos que no tienen tejido disponible.

Las pruebas de RB deben evaluarse centralmente en CCHMC antes de la inscripción o el informe del laboratorio certificado por CLIA debe revisarse centralmente en CCHMC.

• Tumor

Glioma pontino intrínseco difuso (DIPG):

Los pacientes con gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG, por sus siglas en inglés) recién diagnosticados, definidos en neuroimagen como tumores con un epicentro pontino y afectación intrínseca difusa de la protuberancia, son elegibles sin confirmación histológica.

Los pacientes con tumores del tronco encefálico que no cumplan con estos criterios o que no se consideren gliomas pontinos intrínsecos típicos solo serán elegibles si se les realiza una biopsia y se demuestra que tienen + RB y son los siguientes de acuerdo con la Clasificación de Tumores de la Organización Mundial de la Salud de 2016 de la Organización Mundial de la Salud. Sistema Nervioso Central demostrado ser gliomas de alto grado (como astrocitoma anaplásico, glioblastoma, glioma difuso de la línea media con mutación H3K27 o astrocitoma difuso) o glioma maligno confirmado histológicamente según la OMS II-IV "distinto de los anteriores".

Nota: Los pacientes con astrocitoma pilocítico juvenil, astrocitoma pilomixoide, xantoastrocitoma pleomórfico con o sin anaplasia, gangliogliomas u otros gliomas mixtos sin anaplasia no son elegibles.

Los pacientes con glioma de tronco encefálico intrínseco difuso (GPID) pueden inscribirse sin necesidad de tejido tumoral disponible para la confirmación del estado de la proteína RB. Si se ha realizado una biopsia a pacientes DIPG o bitalámicos y si hay tejido disponible, se evaluará el estado de RB. Estos deben ser RB+ para ser elegibles para la inscripción.

Son elegibles los tumores bitalámicos, a los que se les realizó una biopsia y se notó que tenían RB intacto. Los tumores bitalámicos a los que no se les realizó una biopsia serán elegibles para inscribirse en el brazo DIPG sin biopsia. 107

Glioma de alto grado (HGG):

Los pacientes con glioma de alto grado (HGG) que no es del tronco encefálico recién diagnosticado son elegibles. Los pacientes deben haber tenido un glioma de alto grado verificado histológicamente, como astrocitoma anaplásico, glioblastoma, glioma difuso de línea media mutante H3 K27, etc. O glioma maligno de alto grado no del tronco encefálico confirmado histológicamente OMS III-IV "distinto de los anteriores".

Y RB+ observado en inmunohistoquímica.

Los pacientes con tumores primarios de la médula espinal son elegibles. Los pacientes con enfermedad multifocal dentro del cerebro son elegibles.

Los pacientes con diagnóstico de oligodendroglioma u oligoastrocitoma no son elegibles.

• Se debe realizar una resonancia magnética de la columna vertebral antes de la inscripción si el médico tratante sospecha una enfermedad diseminada como evaluación inicial. Si la enfermedad leptomeníngea se desarrolla después de la radioterapia y antes de la inscripción, los pacientes pueden ser considerados elegibles si no recibieron irradiación craneoespinal antes de la inscripción.
• Performance Status Karnofsky ≥ 50% para pacientes >16 años o Lansky ≥50 para pacientes >16 años. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.
• Terapia previa Los pacientes no deben haber recibido ninguna terapia previa que no sea cirugía, radiación (focal a la enfermedad) y/o esteroides (dexametasona con el objetivo de retirar la dexametasona durante la terapia del protocolo).

• Requisitos de radioterapia

  • Pacientes diagnosticados con DIPG: cualquier variación en la dosis de radioterapia dentro del 10 % de la dosis estándar actual (54 Gy) se discutirá con el patrocinador-investigador para confirmar la elegibilidad antes de la inscripción en el estudio.
  • Pacientes diagnosticados con HGG: cualquier variación en la dosis de radioterapia dentro del 10 % de la dosis estándar actual (59,4 Gy) se discutirá con el patrocinador-investigador para confirmar la elegibilidad antes de la inscripción en el estudio.
  • Los pacientes diagnosticados con tumores espinales primarios y cualquier variación en la dosis de radioterapia dentro del 10 % de la dosis estándar actual (54 Gy) se discutirán con el patrocinador-investigador para confirmar la elegibilidad antes de la inscripción en el estudio.
  • Momento de la radiación La radioterapia debe haber comenzado a más tardar 30 días después de la fecha del diagnóstico radiográfico o de la cirugía definitiva, cualquiera que sea la fecha posterior.
• Función de órganos Los pacientes deben tener una función normal de órganos y médula documentada dentro de los 7 días posteriores a la inscripción en el estudio
• Todos los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades agudas relacionadas con la RT a ≤ grado 2 antes de iniciar el uso de ribociclib y everolimus.
• Estado de Embarazo Las pacientes mujeres en edad fértil, no deben estar embarazadas o amamantando. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa.
• Prevención del embarazo Las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio.
• Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.
• Consentimiento informado Se debe obtener el consentimiento informado firmado de acuerdo con las pautas institucionales. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad concurrente Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano) que comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo o probablemente interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.
• Incapacidad para participar Pacientes con incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento necesarios para evaluar la toxicidad de la terapia.
• Recibió un radiosensibilizador, terapia de irradiación craneoespinal, agente en investigación o cualquier terapia adyuvante adicional durante la radioterapia.
• Recibió terapia previa con inhibidor de CDK4/6 y/o inhibidor de mTOR.
• Convulsiones Pacientes que actualmente reciben medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas que son inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5 (EIAED). Los pacientes con antecedentes de convulsiones y mantenidos con un fármaco antiepiléptico que no sea un inductor o inhibidor fuerte de CYP3A4/5 son elegibles.

• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a ribociclib o cualquiera de sus excipientes como se describe a continuación:

  • Las cápsulas contienen solo el principio activo sin excipientes.
  • Los comprimidos recubiertos con película consisten en sustancia farmacológica y dióxido de silicio coloidal de calidad compendial, crospovidona, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. El recubrimiento pelicular es una mezcla de óxidos de hierro de calidad compendial, lecitina, alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio y goma xantana. Los pacientes alérgicos al maní y la soya no pueden tomar la formulación de tabletas recubiertas con película.
  • La solución oral consiste en succinato de ribociclib en agua con un agente aromatizante de naranja y excipientes comunes como conservantes, edulcorante y modificador de pH.

• Enfermedad cardiaca activa clínicamente significativa, enfermedad cardiaca no controlada y/o antecedentes de disfunción cardiaca incluyendo cualquiera de los siguientes;

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores a la selección
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
  • El paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
  • Antecedentes de arritmias cardíacas, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción dentro de los 12 meses posteriores a la selección

  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares conocidos de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:

    • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
    • Uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT durante 7 días antes de comenzar con los medicamentos del estudio o reemplazados por medicamentos alternativos seguros.
  • Hipertensión definida a continuación:

Pacientes de 1 a 12 años de edad (pediátricos) con presión arterial ≥ percentil 95 para edad, altura y sexo en el momento de la inscripción

Pacientes de ≥ 13 años de edad (adolescentes) con una presión arterial de ≥ 130/80 mm de Hg en el momento de la inscripción.

* Nota: Si una lectura de PA antes de la inscripción no cumple con los parámetros, se debe volver a controlar y documentar la presión arterial para que esté dentro del rango de elegibilidad antes de la inscripción del paciente.

• Incapacidad para determinar el intervalo QTc en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QTc ≥ 450 ms según lo determinado por el ECG de detección.

• El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede suspenderse 7 días antes de comenzar los medicamentos del estudio ribociclib y everolimus

  • Inductores o inhibidores fuertes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelo, híbridos de pomelo, pomelos, carambola y naranjas de Sevilla
  • Inhibidores o inductores fuertes y moderados de CYP3A4/5
  • Sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho
  • Otras terapias de investigación y antineoplásicas, que incluyen quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, modificadores de la respuesta biológica
  • Medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
  • Medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes
  • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas (excepto vitaminas) que incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana, cohosh negro y ginseng. Los pacientes deben dejar de usar todos los medicamentos a base de hierbas y suplementos dietéticos al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Trastorno hemorrágico El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumadina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux siempre que el paciente tenga una coagulación adecuada definida como: aPTT INR≤1.5 x límite superior normal.
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico.
• Necesidad conocida de cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de ribociclib y everolimus. La gastrostomía, la inserción de un tubo G, la derivación ventrículo-peritoneal, la ventriculostomía endoscópica y el acceso venoso central NO se consideran cirugía mayor.