En undersøgelse af Ribociclib og Everolimus efter strålebehandling hos børn med nydiagnosticerede ikke-biopsierede diffuse pontinske gliomer (DIPG) og RB+ biopsierede DIPG og højgradige gliomer (HGG)

Inklusionskriterier:

• Alder Patienter skal være ≥ 12 måneder gamle og ≤ 30 år gamle på tidspunktet for studiestart for patienter diagnosticeret med DIPG.

Patienter skal være ≥ 12 måneder gamle og ≤ 21 år gamle på tidspunktet for studiestart for patienter diagnosticeret med HGG.

• BSA-restriktioner for patienter ≤ 21 år på tidspunktet for studiestart

  • Patienter indskrevet på dosisniveau -1 skal have BSA≥0,55m2
  • Patienter indskrevet på dosisniveau 0* skal have BSA≥0,75m2
  • Patienter indskrevet på dosisniveau 0 skal have BSA≥0,55m2
  • Patienter indskrevet på dosisniveau 1 skal have BSA≥0,75m2
  • Patienter indskrevet på dosisniveau 2 og 3 skal have BSA≥ 0,45m2
• RB-status Screening for RB gælder for alle patienter med præ-trial tumorvæv undtagen patienter diagnosticeret med DIPG og bi-thalamiske tumorer, som ikke har tilgængeligt væv.

RB-testning skal evalueres centralt på CCHMC før tilmelding eller rapport fra CLIA certificeret laboratorium skal gennemgås centralt på CCHMC.

• Svulst

Diffus Intrinsic Pontine Gliom (DIPG):

Patienter med nyligt diagnosticeret diffuse intrinsiske pontine gliomer (DIPG'er), defineret på neuroimaging som tumorer med et pontint epicenter og diffus iboende involvering af pons, er kvalificerede uden histologisk bekræftelse.

Patienter med hjernestammetumorer, der ikke opfylder disse kriterier eller ikke anses for at være typiske iboende pontine gliomer, vil kun være kvalificerede, hvis tumorerne er biopsieret og bevist at have + RB og er følgende i henhold til 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Tumors. Centralnervesystemet viste sig at være højgradige gliomer (såsom anaplastisk astrocytom, glioblastom, H3K27-mutant diffus midtlinjegliom eller diffus astrocytom) eller histologisk bekræftet malignt gliom WHO II-IV "andre end ovenfor".

Bemærk: Patienter med juvenilt pilocytisk astrocytom, pilomyxoid astrocytom, pleomorft xanthoastrocytom med eller uden anaplasi, gangliogliomer eller andre blandede gliomer uden anaplasi er ikke kvalificerede.

Patienter med diffust intrinsisk hjernestammegliom (DIPG) kan tilmeldes uden behov for tilgængeligt tumorvæv til bekræftelse af RB-proteinstatus. Hvis DIPG- eller bi-thalamiske patienter er blevet biopsieret, og hvis tilgængeligt væv, vil RB-status blive testet. Disse skal være RB+ for at være berettiget til tilmelding.

Bi-thalamiske tumorer, biopsieret og noteret at have intakt RB er kvalificerede. Bi-thalamiske tumorer, der ikke er biopsieret, vil være berettiget til at tilmelde sig den DIPG ikke-biopsierede arm. 107

Gliom af høj kvalitet (HGG):

Patienter med nyligt diagnosticeret ikke-hjernestammen højgradigt gliom (HGG) er kvalificerede. Patienter skal have haft histologisk verificeret højgradigt gliom såsom anaplastisk astrocytom, glioblastom, H3 K27 mutant diffust midtlinjegliom osv. Eller histologisk bekræftet ikke-hjernestamme malignt højgradigt gliom WHO III-IV "andre end ovenfor".

OG RB+ noteret på immunhistokemi.

Patienter med primære rygmarvstumorer er kvalificerede. Patienter med multifokal sygdom i storhjernen er kvalificerede.

Patienter med diagnosen oligodendrogliom eller oligoastrocytom er ikke kvalificerede.

• MR af rygsøjlen skal udføres før tilmelding, hvis den behandlende læge har mistanke om spredt sygdom som en baseline-evaluering. Hvis leptomeningeal sygdom udvikler sig efter strålebehandling og før indskrivning, kan patienter betragtes som kvalificerede, hvis kraniospinal bestråling ikke blev modtaget før indskrivning.
• Ydeevnestatus Karnofsky ≥ 50 % for patienter >16 år eller Lansky ≥50 for patienter >16 år. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.
• Tidligere terapi Patienter må ikke have modtaget anden tidligere behandling end kirurgi, stråling (fokus på sygdom) og/eller steroider (dexamethason med det formål at afvænne dexamethason under hele protokolbehandlingen).

• Krav til strålebehandling

  • Patienter diagnosticeret med DIPG: Eventuelle afvigelser i strålebehandlingsdosis inden for 10 % af den aktuelle standarddosis (54 Gy) vil blive drøftet med sponsor-investigatoren for at bekræfte berettigelse inden undersøgelsesindskrivning.
  • Patienter diagnosticeret med HGG: Eventuelle afvigelser i strålebehandlingsdosis inden for 10 % af den aktuelle standarddosis (59,4 Gy) vil blive diskuteret med sponsor-investigatoren for at bekræfte berettigelse inden undersøgelsesindskrivning.
  • Patienter diagnosticeret med primære spinale tumorer, enhver afvigelse i strålebehandlingsdosis inden for 10 % af den aktuelle standarddosis (54 Gy), vil blive drøftet med sponsor-investigatoren for at bekræfte berettigelse inden undersøgelsesindskrivning.
  • Tidspunkt for strålebehandling Strålebehandling skal være påbegyndt senest 30 dage efter datoen for røntgendiagnose eller endelig operation, alt efter hvad der er den seneste dato.
• Organfunktion Patienter skal have normal organ- og marvfunktion dokumenteret inden for 7 dage efter tilmelding til undersøgelsen
• Alle patienter skal være kommet sig fra alle akutte RT-relaterede toksiciteter til ≤ grad 2 før påbegyndelse af brugen af ​​ribociclib og everolimus.
• Graviditetsstatus Kvindelige patienter i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller ammende. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest.
• Graviditetsforebyggelse Kvinder i den fødedygtige alder defineres som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de anvender højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 8 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
• Kvindelige patienter med spædbørn skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er i denne undersøgelse.
• Informeret samtykke Underskrevet informeret samtykke i henhold til institutionelle retningslinjer skal indhentes. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig sygdom Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner), som ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling eller sandsynligvis ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne.
• Manglende evne til at deltage Patienter med manglende evne til at vende tilbage til opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi.
• Modtog en strålesensibilisator, kraniospinal strålebehandling, forsøgsmiddel eller enhver yderligere adjuverende terapi under strålebehandling.
• Modtaget tidligere behandling med CDK4/6-hæmmer og/eller mTOR-hæmmer.
• Anfald Patienter, som i øjeblikket får enzyminducerende antiepileptiske lægemidler, som er kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5 (EIAED'er). Patienter med anfald i anamnesen og fastholdt på et antiepileptisk lægemiddel, som ikke er en stærk inducerer eller hæmmer af CYP3A4/5, er kvalificerede.

• Patienten har en kendt overfølsomhed over for ribociclib eller et eller flere af dets hjælpestoffer som beskrevet nedenfor:

  • Kapslerne indeholder kun lægemiddelstoffet uden hjælpestoffer.
  • De filmovertrukne tabletter består af lægemiddelstof og kolloid siliciumdioxid, crospovidon, hydroxypropylcellulose, magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Filmcoatingen er en blanding af jernoxider af kompendial kvalitet, lecithin, polyvinylalkohol, talkum, titaniumdioxid og xanthangummi. Patienter, der er allergiske over for jordnødder og soja, må ikke tage den filmovertrukne tabletformulering.
  • Den orale opløsning består af ribociclibsuccinat i vand med et appelsinaroma og almindelige hjælpestoffer såsom konserveringsmidler, sødemiddel og pH-modificerende middel.

• Klinisk signifikant aktiv hjertesygdom, ukontrolleret hjertesygdom og/eller anamnese med hjertedysfunktion, herunder et af følgende;

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 12 måneder før screening
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)
  • Anamnese med alle hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet inden for 12 måneder efter screening

  • Langt QT-syndrom eller kendt familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypokalæmi eller hypomagnesiæmi, hjertesvigt i anamnesen eller klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
    • Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet i 7 dage før påbegyndelse af forsøgslægemidler eller erstattet af sikker alternativ medicin.
  • Hypertension defineret nedenfor:

Patienter i alderen 1-12 år (pædiatriske) med blodtryk, der er ≥ 95. percentil for alder, højde og køn på tidspunktet for indskrivning

Patienter, der er ≥ 13 år (unge) med et blodtryk, der er ≥ 130/80 mm Hg på indskrivningstidspunktet.

* Bemærk: Hvis en blodtryksmåling før tilmelding ikke opfylder parametrene, skal blodtrykket kontrolleres igen og dokumenteres at være inden for berettigelsesintervallet før patientindskrivning.

• Manglende evne til at bestemme QTc-intervallet på EKG'et (dvs.: ulæselig eller ikke fortolkelig) eller QTc ≥ 450 msek. som bestemt ved screening-EKG.

• Patienten får i øjeblikket nogen af ​​følgende lægemidler og kan ikke seponeres 7 dage før start af undersøgelseslægemidler ribociclib og everolimus

  • Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
  • Stærke og moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4/5
  • Substrater af CYP3A4/5 med et smalt terapeutisk indeks
  • Andre undersøgelses- og anti-neoplastiske terapier, herunder kemoterapi, immunterapi, målterapi, biologiske responsmodifikatorer
  • Medicin, der har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5
  • Medicin, der har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes
  • Urtepræparater/medicin (undtagen vitaminer) inklusive, men ikke begrænset til: Perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto, sort cohosh og ginseng. Patienter bør stoppe med at bruge alle naturlægemidler og kosttilskud mindst 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Blødningssygdom Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller andre coumadin-afledte antikoagulantia til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt, så længe patienten har tilstrækkelig koagulation defineret som: aPTT INR≤1,5 x øvre normalgrænse.
• Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime.
• Kendt behov for større operation inden for 14 dage efter den første dosis ribociclib og everolimus. Gastrostomi, indsættelse af et G-rør, Ventriculo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi og central venøs adgang betragtes IKKE som større operation.