Studie ribociclibu a everolimu po radiační terapii u dětí s nově diagnostikovanými nebioptovanými difuzními pontinovými gliomy (DIPG) a RB+ bioptovanými DIPG a gliomy vysokého stupně (HGG)

Kritéria pro zařazení:

• Věk Pacienti musí být ve věku ≥ 12 měsíců a ≤ 30 let v době vstupu do studie u pacientů s diagnózou DIPG.

U pacientů s diagnózou HGG musí být v době vstupu do studie pacienti ve věku ≥ 12 měsíců a ≤ 21 let.

• Omezení BSA pro pacienty ve věku ≤ 21 let v době vstupu do studie

  • Pacienti zařazení do úrovně dávky -1 musí mít BSA≥0,55 m2
  • Pacienti zařazení do úrovně dávky 0* musí mít BSA≥0,75 m2
  • Pacienti zařazení do úrovně dávky 0 musí mít BSA ≥ 0,55 m2
  • Pacienti zařazení do úrovně dávky 1 musí mít BSA ≥ 0,75 m2
  • Pacienti zařazení do úrovně dávky 2 a 3 musí mít BSA ≥ 0,45 m2
• Stav RB Screening na RB se týká všech pacientů s nádorovou tkání před zahájením studie s výjimkou pacientů s diagnózou DIPG a bitalamických nádorů, kteří nemají dostupnou tkáň.

Testování RB musí být vyhodnoceno centrálně v CCHMC před zařazením nebo zpráva z CLIA certifikované laboratoře musí být přezkoumána centrálně v CCHMC.

• Nádor

Difúzní vnitřní pontinský gliom (DIPG):

Pacienti s nově diagnostikovanými difuzními vnitřními pontinními gliomy (DIPG), definovanými na neurozobrazování jako tumory s pontinním epicentrem a difuzním vnitřním postižením pontinského mostu, jsou způsobilí bez histologického potvrzení.

Pacienti s nádory mozkového kmene, kteří nesplňují tato kritéria nebo nejsou považováni za typické vnitřní pontinní gliomy, budou způsobilí pouze v případě, že u nádorů bude provedena biopsie a bude prokázáno, že mají + RB a budou následující podle klasifikace nádorů Světové zdravotnické organizace z roku 2016 Centrální nervový systém se ukázal jako gliomy vysokého stupně (jako je anaplastický astrocytom, glioblastom, H3K27-mutantní difuzní gliom střední linie nebo difuzní astrocytom) nebo histologicky potvrzený maligní gliom WHO II-IV „jiný než výše uvedený“.

Poznámka: Pacienti s juvenilním pilocytárním astrocytomem, pilomyxoidním astrocytomem, pleomorfním xanthoastrocytomem s nebo bez anaplazie, gangliogliomy nebo jinými smíšenými gliomy bez anaplazie nejsou vhodní.

Pacienti s difuzním intrinsickým gliomem mozkového kmene (DIPG) mohou být zařazeni bez potřeby dostupné nádorové tkáně pro potvrzení stavu RB proteinu. Pokud byla u pacientů s DIPG nebo bitalamem provedena biopsie a pokud je k dispozici tkáň, bude testován stav RB. Aby byly způsobilé k zápisu, musí být RB+.

Vhodné jsou bitalamické nádory, u kterých byla provedena biopsie au nichž bylo zjištěno, že mají intaktní RB. Bitalamické nádory, které nejsou biopsií, budou způsobilé k zařazení do ramene bez biopsie DIPG. 107

Gliom vysokého stupně (HGG):

Pacienti s nově diagnostikovaným non-brainstem high-grade glioma (HGG) jsou způsobilí. Pacienti museli mít histologicky ověřený gliom vysokého stupně, jako je anaplastický astrocytom, glioblastom, H3 K27 mutantní difuzní gliom střední linie atd. Nebo histologicky potvrzený maligní gliom vysokého stupně WHO III-IV bez mozkového kmene „jiný než výše uvedený“.

AND RB+ zaznamenané na imunohistochemii.

Vhodné jsou pacienti s primárními nádory míchy. Vhodné jsou pacienti s multifokálním onemocněním velkého mozku.

Pacienti s diagnózou oligodendrogliom nebo oligoastrocytom nejsou způsobilí.

• MRI páteře musí být provedeno před zařazením, pokud má ošetřující lékař jako základní vyšetření podezření na diseminované onemocnění. Pokud se po radioterapii a před zařazením do studie rozvine leptomeningeální onemocnění, pacienti mohou být považováni za způsobilé, pokud před zařazením do studie nebyli ozáření kraniospinální.
• Stav výkonnosti Karnofsky ≥ 50 % pro pacienty >16 let nebo Lansky ≥50 pro pacienty >16 let. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.
• Předchozí léčba Pacienti nesměli dostávat žádnou předchozí léčbu kromě chirurgického zákroku, ozařování (fokální k onemocnění) a/nebo steroidů (dexamethason s cílem vysadit dexamethason během protokolární terapie).

• Požadavky na radiační terapii

  • Pacienti s diagnózou DIPG: jakékoli odchylky v dávce radioterapie v rámci 10 % současné standardní dávky (54 Gy) budou prodiskutovány se sponzorem-zkoušejícím, aby se potvrdila způsobilost před zařazením do studie.
  • Pacienti s diagnózou HGG: jakékoli odchylky v dávce radioterapie v rámci 10 % současné standardní dávky (59,4 Gy) budou prodiskutovány se sponzorem-zkoušejícím, aby se potvrdila způsobilost před zařazením do studie.
  • U pacientů s diagnózou primárních nádorů páteře jakékoli odchylky v dávce radioterapie v rámci 10 % současné standardní dávky (54 Gy) budou prodiskutovány se sponzorem-zkoušejícím, aby se potvrdila způsobilost před zařazením do studie.
  • Načasování radiační terapie Radiační terapie musí začít nejpozději 30 dní po datu radiační diagnózy nebo definitivního chirurgického zákroku, podle toho, které datum je pozdější.
• Funkce orgánů Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně zdokumentovanou do 7 dnů od zařazení do studie
• Všichni pacienti se musí před zahájením užívání ribociklibu a everolimu zotavit ze všech akutních toxicit souvisejících s RT na ≤ stupeň 2.
• Stav těhotenství Pacientky ve fertilním věku nesmějí být těhotné nebo kojit. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči.
• Prevence otěhotnění Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a 8 týdnů po vysazení studovaného léku.
• Pacientky s kojenci musí souhlasit s tím, že nebudou kojit své děti během této studie.
• Informovaný souhlas Je nutné získat podepsaný informovaný souhlas podle institucionálních směrnic. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.

Kritéria vyloučení:

• Souběžné onemocnění Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii nebo by pravděpodobně interferovala s postupy nebo výsledky studie.
• Neschopnost zapojit se Pacienti, kteří se nemohou vrátit na následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie.
• Během radiační terapie byl podán radiosenzitizér, kraniospinální ozařování, zkoumaná látka nebo jakákoli další adjuvantní terapie.
• Podstoupil předchozí léčbu inhibitorem CDK4/6 a/nebo inhibitorem mTOR.
• Záchvaty Pacienti, kteří v současné době dostávají enzymy indukující antiepileptika, která jsou známá jako silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5 (EIAED). Vhodné jsou pacienti s anamnézou záchvatů a udržovaní na antiepileptiku, které není silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4/5.

• Pacient má známou přecitlivělost na ribociclib nebo kteroukoli z jeho pomocných látek, jak je popsáno níže:

  • Kapsle obsahují pouze léčivou látku bez jakýchkoli pomocných látek.
  • Filmem potahované tablety se skládají z léčivé látky a kvalitního koloidního oxidu křemičitého, krospovidonu, hydroxypropylcelulózy, stearátu hořečnatého a mikrokrystalické celulózy. Filmový povlak je směsí oxidů železa kompendiální kvality, lecitinu, polyvinylalkoholu, mastku, oxidu titaničitého a xanthanové gumy. Pacienti alergičtí na arašídy a sóju nemají povoleno užívat lékovou formu potahovaných tablet.
  • Perorální roztok se skládá z ribociclib sukcinátu ve vodě s pomerančovou příchutí a běžnými pomocnými látkami, jako jsou konzervační látky, sladidlo a modifikátor pH

• Klinicky významné aktivní srdeční onemocnění, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo srdeční dysfunkce v anamnéze, včetně kteréhokoli z následujících;

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před screeningem
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF)
  • Anamnéza jakékoli srdeční arytmie, např. ventrikulární, supraventrikulární, nodální arytmie nebo abnormalita vedení během 12 měsíců od screeningu

  • Syndrom dlouhého QT nebo známá rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:

    • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
    • Současné užívání léku (léků) se známým rizikem prodloužení QT intervalu po dobu 7 dnů před zahájením studijního léku (léků) nebo nahrazení bezpečnou alternativní medikací.
  • Hypertenze definovaná níže:

Pacienti ve věku 1–12 let (pediatričtí) s krevním tlakem, který je ≥ 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví v době zařazení

Pacienti ve věku ≥ 13 let (dospívající) s krevním tlakem, který je v době zařazení do studie ≥130/80 mm Hg.

* Poznámka: Pokud hodnota TK před zařazením neodpovídá parametrům, měl by být krevní tlak před zařazením pacienta znovu zkontrolován a zdokumentován, aby byl v rozmezí způsobilosti.

• Neschopnost určit QTc interval na EKG (tj.: nečitelný nebo neinterpretovatelný) nebo QTc ≥ 450 ms, jak bylo zjištěno screeningem EKG.

• Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej vysadit 7 dní před zahájením studie léků ribociclib a everolimus

  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů
  • Silné a středně silné inhibitory nebo induktory CYP3A4/5
  • Substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem
  • Další výzkumné a protinádorové terapie, včetně chemoterapie, imunoterapie, cílové terapie, modifikátorů biologické odpovědi
  • Léky, které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
  • Léky, u kterých je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes
  • Rostlinné přípravky/léky (kromě vitamínů) včetně, ale bez omezení: třezalka tečkovaná, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto, černá rasca a ženšen. Pacienti by měli přestat používat všechny bylinné léky a doplňky stravy alespoň 7 dní před první dávkou studijní léčby.
• Porucha krvácení Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumadinu k léčbě, profylaxi nebo jinak. Terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem je povolena, pokud má pacient adekvátní koagulaci definovanou jako: aPTT INR≤1,5 x horní hranice normálu.
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim.
• Známá potřeba velkého chirurgického zákroku do 14 dnů po první dávce ribociklibu a everolimu. Gastrostomie, zavedení G trubice, ventrikulo-peritoneální zkrat, endoskopická ventrikulostomie a centrální žilní přístup NEJSOU považovány za velký chirurgický výkon.