Um estudo de ribociclibe e everolimus após radioterapia em crianças com gliomas pontinos difusos não biopsiados recentemente diagnosticados (DIPG) e DIPG biopsiados RB+ e gliomas de alto grau (HGG)

Critério de inclusão:

• Idade Os pacientes devem ter ≥ 12 meses de idade e ≤ 30 anos de idade no momento da entrada no estudo para pacientes diagnosticados com DIPG.

Os pacientes devem ter ≥ 12 meses de idade e ≤ 21 anos de idade no momento da entrada no estudo para pacientes diagnosticados com HGG.

• Restrições de BSA para pacientes ≤ 21 anos de idade no momento da entrada no estudo

  • Os pacientes inscritos no nível de dose -1 devem ter BSA≥0,55m2
  • Os pacientes inscritos no nível de dose 0* devem ter BSA≥0,75m2
  • Os pacientes inscritos no nível de dose 0 devem ter BSA≥0,55m2
  • Os pacientes inscritos no nível de dose 1 devem ter BSA≥0,75m2
  • Os pacientes inscritos nos níveis de dosagem 2 e 3 devem ter BSA≥ 0,45m2
• Status RB A triagem para RB aplica-se a todos os pacientes com tecido tumoral antes do julgamento, exceto para pacientes diagnosticados com DIPG e tumores bitalâmicos que não têm tecido disponível.

O teste de RB deve ser avaliado centralmente no CCHMC antes da inscrição ou o relatório do laboratório certificado CLIA deve ser revisado centralmente no CCHMC.

• Tumor

Glioma pontino intrínseco difuso (DIPG):

Pacientes com gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPGs) recém-diagnosticados, definidos em neuroimagem como tumores com epicentro pontino e envolvimento intrínseco difuso da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica.

Pacientes com tumores do tronco cerebral que não atendam a esses critérios ou não sejam considerados gliomas pontinos intrínsecos típicos só serão elegíveis se os tumores forem biopsiados e comprovados como + RB e forem os seguintes de acordo com a Classificação de Tumores da Organização Mundial da Saúde de 2016 Sistema Nervoso Central provou ser gliomas de alto grau (como astrocitoma anaplásico, glioblastoma, glioma difuso de linha média mutante H3K27 ou astrocitoma difuso) ou glioma maligno confirmado histologicamente WHO II-IV "diferente do acima".

Nota: Pacientes com astrocitoma pilocítico juvenil, astrocitoma pilomixóide, xantoastrocitoma pleomórfico com ou sem anaplasia, gangliogliomas ou outros gliomas mistos sem anaplasia não são elegíveis.

Pacientes com glioma intrínseco difuso do tronco cerebral (DIPG) podem ser inscritos sem a necessidade de tecido tumoral disponível para confirmação do status da proteína RB. Se DIPG ou pacientes bittalâmicos tiverem sido biopsiados e se houver tecido disponível, o status de RB será testado. Estes devem ser RB + para serem elegíveis para inscrição.

Tumores bittalâmicos, biopsiados e com RB intacto são elegíveis. Tumores bittalâmicos que não são biopsiados serão elegíveis para inscrição no braço não biopsiado do DIPG. 107

Glioma de alto grau (HGG):

Pacientes com glioma de alto grau (HGG) não cerebral recém-diagnosticado são elegíveis. Os pacientes devem ter glioma de alto grau verificado histologicamente, como astrocitoma anaplásico, glioblastoma, glioma difuso de linha média mutante H3 K27, etc. Ou glioma maligno de alto grau não cerebral confirmado histologicamente, WHO III-IV "exceto acima".

E RB+ observado na imuno-histoquímica.

Pacientes com tumores primários da medula espinhal são elegíveis. Pacientes com doença multifocal no cérebro são elegíveis.

Pacientes com diagnóstico de oligodendroglioma ou oligoastrocitoma não são elegíveis.

• A ressonância magnética da coluna deve ser realizada antes da inscrição se o médico assistente suspeitar de doença disseminada como avaliação inicial. Se a doença leptomeníngea se desenvolver após a radioterapia e antes da inscrição, os pacientes podem ser considerados elegíveis se a irradiação cranioespinhal não tiver sido recebida antes da inscrição.
• Performance Status Karnofsky ≥ 50% para pacientes >16 anos de idade ou Lansky ≥50 para pacientes >16 anos de idade. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
• Terapia prévia Os pacientes não devem ter recebido nenhuma terapia anterior além de cirurgia, radiação (focal à doença) e/ou esteróides (dexametasona com o objetivo de desmamar a dexametasona ao longo da terapia de protocolo).

• Requisitos de radioterapia

  • Pacientes diagnosticados com DIPG: quaisquer variações na dose de radioterapia dentro de 10% da dose padrão atual (54 Gy) serão discutidas com o Patrocinador-Investigador para confirmar a elegibilidade antes da inscrição no estudo.
  • Pacientes diagnosticados com HGG: quaisquer variações na dose de radioterapia dentro de 10% da dose padrão atual (59,4 Gy) serão discutidas com o Patrocinador-Investigador para confirmar a elegibilidade antes da inscrição no estudo.
  • Pacientes diagnosticados com tumores espinhais primários quaisquer variações na dose de radioterapia dentro de 10% da dose padrão atual (54 Gy) serão discutidas com o Patrocinador-Investigador para confirmar a elegibilidade antes da inscrição no estudo.
  • Cronometragem da Radioterapia A radioterapia deve ter começado no máximo 30 dias após a data do diagnóstico radiográfico ou da cirurgia definitiva, o que for posterior.
• Função de órgão Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula documentada dentro de 7 dias após a inscrição no estudo
• Todos os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades agudas relacionadas à RT para ≤ grau 2 antes de iniciar o uso de ribociclibe e everolimo.
• Gravidez Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas ou amamentando. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez soro ou urina negativo.
• Prevenção da Gravidez Mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo.
• Pacientes do sexo feminino com bebês devem concordar em não amamentar seus bebês durante este estudo.
• Consentimento informado O consentimento informado assinado de acordo com as diretrizes institucionais deve ser obtido. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.

Critério de exclusão:

• Doença concomitante Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo ou provavelmente interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo.
• Incapacidade de participar Pacientes com incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia.
• Recebeu um radiossensibilizador, terapia de irradiação cranioespinal, agente experimental ou qualquer terapia adjuvante adicional durante a radioterapia.
• Recebeu terapia anterior com inibidor de CDK4/6 e/ou inibidor de mTOR.
• Convulsões Pacientes que estão atualmente recebendo drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4/5 (EIAEDs). Pacientes com histórico de convulsões e mantidos com um medicamento antiepiléptico que não seja um forte indutor ou inibidor do CYP3A4/5 são elegíveis.

• O paciente tem hipersensibilidade conhecida ao ribociclibe ou a qualquer um de seus excipientes, conforme descrito abaixo:

  • As cápsulas contêm apenas o fármaco sem quaisquer excipientes.
  • Os comprimidos revestidos por película consistem em substância medicamentosa e dióxido de silício coloidal de qualidade compendial, crospovidona, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio e celulose microcristalina. O revestimento de filme é uma mistura de óxidos de ferro de qualidade compendial, lecitina, álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio e goma xantana. Pacientes alérgicos a amendoim e soja não podem tomar a formulação de comprimidos revestidos por película.
  • A solução oral consiste em succinato de ribociclibe em água com um agente aromatizante de laranja e excipientes comuns como conservantes, adoçantes e modificadores de pH

• Doença cardíaca ativa clinicamente significativa, doença cardíaca não controlada e/ou histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes;

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores à triagem
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
  • O paciente tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF)
  • História de qualquer arritmia cardíaca, por exemplo, ventricular, supraventricular, arritmias nodais ou anormalidade de condução dentro de 12 meses após a triagem

  • Síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:

    • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
    • Uso concomitante de medicamento(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT por 7 dias antes de iniciar o(s) medicamento(s) do estudo ou substituído por medicamento alternativo seguro.
  • Hipertensão definida abaixo:

Pacientes de 1 a 12 anos de idade (pediátricos) com pressão arterial ≥ percentil 95 para idade, altura e sexo no momento da inscrição

Pacientes com ≥ 13 anos de idade (adolescentes) com pressão arterial ≥130/80 mm de Hg no momento da inscrição.

* Nota: Se uma leitura de PA antes da inscrição não atender aos parâmetros, a pressão arterial deve ser verificada novamente e documentada para estar dentro da faixa de elegibilidade antes da inscrição do paciente.

• Incapacidade de determinar o intervalo QTc no ECG (isto é: ilegível ou não interpretável) ou QTc ≥ 450 ms, conforme determinado pelo ECG de triagem.

• O paciente está atualmente recebendo qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes de iniciar os medicamentos do estudo ribociclibe e everolimus

  • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
  • Inibidores ou indutores fortes e moderados de CYP3A4/5
  • Substratos de CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito
  • Outras terapias investigativas e antineoplásicas, incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia alvo, modificadores de resposta biológica
  • Medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados por meio do CYP3A4/5
  • Medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes
  • Preparações/medicamentos fitoterápicos (exceto vitaminas), incluindo, entre outros: erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, desidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto, black cohosh e ginseng. Os pacientes devem parar de usar todos os medicamentos fitoterápicos e suplementos dietéticos pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Distúrbio hemorrágico O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da coumadina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida desde que o paciente tenha uma coagulação adequada definida como: aPTT INR≤1,5 x limite superior do normal.
• O paciente tem um histórico de não adesão ao regime médico.
• Necessidade conhecida de cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após a primeira dose de ribociclibe e everolimo. Gastrostomia, inserção de tubo G, derivação ventrículo-peritoneal, ventriculostomia endoscópica e acesso venoso central NÃO são consideradas cirurgias de grande porte.